Artrite Reumatoide
Definizione
La artrite reumatoide (AR) è una malattia ad eziologia sconosciuta e patogenesi autoimmune, caratterizzata da sinovite simmetrica ed erosiva e frequenti manifestazioni extra-articolari.
Epidemiologia
La AR colpisce lo 0.5 - 1% della popolazione adulta. In Italia si stimano almeno 400.000 pazienti.
E' circa 4 volte più frequente nelle donne.
La malattia può colpire tutte le età, ma il picco di incidenza massimo è tra i 35 e i 50 anni.
La prevalenza aumenta con l'età e le differenze tra i due sessi diminuiscono nella popolazione più anziana.
Esiste anche la forma giovanile della malattia che può colpire bambini e ragazzi di età inferiore a 16 anni e rappresenta la più frequente connettivite in età pediatrica.
Eziologia e patogenesi
La predisposizione genetica alla malattia è stata dimostrata da numerosi studi epidemiologici: nei parenti di primo grado di soggetti con malattia associata al fattore reumatoide, si riscontra un tasso di AR grave, circa 4 volte superiore all'atteso; il 10% dei pazienti con AR ha un parente di primo grado colpito dalla malattia; studi condotti con gemelli omozigoti mostrano un grado di concordanza vicino al 20%, circa 5 volte quella osservata nei gemelli dizigoti.
Il ruolo dei fattori genetici è confermato dalla dimostrazione di un'associazione con un antigene codificato dai geni di classe II del complesso maggiore di istocompatibilità HLA-DR4, presente nel 70% degli individui affetti da AR e nel 28% della popolazione di controllo.
Anche i fattori ambientali hanno un ruolo nella manifestazione clinica della malattia.
In particolare sono stati chiamati in causa numerosi agenti infettivi: virus di Epstein-Barr, Retrovirus, micobatteri, ma nessuno studio è riuscito a dimostrare in modo indiscutibile il coinvolgimento di un agente infettivo nel processo infiammatorio della AR.
Sintomi
La AR è una malattia clinicamente molto eterogenea, con modalità di esordio e di decorso variabili. In fase precoce i sintomi più frequenti sono: 1) la rigidità mattutina, di durata > 1 ora, che si riduce col movimento ed il riscaldamento delle articolazioni; 2) il dolore e la tumefazione a carico delle piccole articolazioni delle mani e dei piedi, interessate spesso in modo bilaterale e simmetrico (polsi, gomiti, spalle, caviglie sono coinvolti meno frequentemente, ma qualunque articolazione sinoviale può essere colpita). L'esordio della malattia è generalmente insidioso, ma talvolta è più acuto ed associato a sintomi sistemici come febbre e astenia.
Nelle fasi più avanzate possono comparire contratture in flessione e deformazioni articolari e manifestazioni extra-articolari (che raramente precedono la comparsa dei sintomi articolari).
Diagnosi
La diagnosi di AR si basa sui criteri formali dell' American College of Rheumatology (Tabella 1).
Tuttavia tali criteri hanno una bassa sensibilità ai fini della diagnosi precoce e pertanto il loro utilizzo è valido soprattutto a fini classificativi e per l'inserimento dei pazienti in studi clinici.
Nella pratica clinica la necessità di diagnosticare precocemente la malattia ai fini della istituzione di una adeguata terapia prima che si verifichino le erosioni articolari induce spesso a formulare la diagnosi prima che vengano soddisfatti i suddetti criteri.
E' importante che il medico mantenga una bassa soglia di sospetto clinico e ricorra precocemente, laddove indicato, al supporto dello specialista.
Tabella 1.
| Rigidità mattutina di almeno 1 ora prima del massimo miglioramento |
| Artrite di 3 o più articolazioni (osservata da un medico) |
| Artrite di almeno una delle articolazioni delle mani (polsi, metacarpo-falangee, inter-falangee prossimali) |
| Artrite simmetrica |
| Noduli reumatoidi |
| Fattore reumatoide sierico |
| Alterazioni radiologiche tipiche (erosioni, osteoporosi iuxta-articolare). |
* Il paziente deve presentare almeno 4 di questi 7 criteri.
** I criteri da 1 a 4 devono essere presenti da almeno 6 settimane.
Fattore reumatoide ed altri esami di laboratorio
Il fattore reumatoide è il solo indicatore sierologico incluso tra i criteri diagnostici di AR.
Esso è costituito da un gruppo di anticorpi diretti contro la regione Fc di molecole di IgG.
Il fattore reumatoide si riscontra nel 70% dei pazienti affetti da AR, ma anche in molte altre condizioni (malattie infettive, autoimmuni, linfoproliferative ?) ed in soggetti sani.
Recentemente è stato identificato un altro marcatore sierologico di AR: si tratta degli anticorpi anti-peptide citrullinato ciclico, che sembrano essere utili nella diagnosi e nella valutazione prognostica dei pazienti con AR. Il loro ruolo nella pratica clinica è ancora da definire.
Nella AR si riscontrano molte altre alterazioni aspecifiche degli esami di laboratorio che possono contribuire alla diagnosi differenziale ma soprattutto a definire la attività di malattia:
positività degli anticorpi anti-nucleo (in circa il 20% dei pazienti); incremento degli indici di fase acuta (VES e PCR); anemia (conseguente alla flogosi cronica, con bassa sideremia e ferritina elevata).
La radiologia
La radiografia convenzionale consente di riscontrare le alterazioni tipiche della malattia (erosioni e deformità) tardivamente.
Negli ultimi anni ci si avvale in modo sempre più estensivo di nuove metodologie, più sensibili in fase precoce della radiologia convenzionale e più efficaci nel correlarsi alla attività di malattia:
la ecografia (il cui limite principale consiste nell'essere strettamente "osservatore dipendente") e la risonanza magnetica (il cui limite principale è dato dall'alto costo).
Le manifestazioni extra-articolari
La AR è una malattia sistemica che comporta varie manifestazioni extra-articolari, con una discreta correlazione tra la severità della malattia articolare e la probabilità di manifestazioni extra-articolari.
Riportiamo quelle più frequenti:
- i noduli reumatoidi sottocutanei, osservati nel 25% dei pazienti con AR classica;
- cherato-congiuntivite secca e sindrome di Sjogren(osservata nel 20% dei pazienti);
- fenomeno di Raynaude vasculite cutanea (meno frequente);
- pleurite e pneumopatia interstiziale(spesso presenti e dimostrabili con indagini funzionali e TC ad alta risoluzione anche in assenza di sintomi respiratori).
La storia naturale
La AR riduce l'aspettativa di vita di 5-10 anni, con un indice di mortalità (Standardised Mortality Ratio) pari a 1.8-2.5. Le principali cause di decesso sono le infezioni, l'interessamento polmonare e le malattie cardiovascolari.
I pazienti sviluppano generalmente una moderata disabilità nei primi due anni di malattia e il 44% è inabile al lavoro 10 anni dopo l'esordio della malattia. Ciò giustifica l'alto costo sociale della malattia, superiore a quello di altre malattie croniche come BPCO e sclerosi multipla.
Sono stati identificati alcuni fattori prognostici negativi nell'AR all'esordio: positività del fattore reumatoide; presenza di HLA-DR4; elevato numero di articolazioni dolenti e/o tumefatte; elevati valori di VES e PCR; precoce comparsa di erosioni radiologiche; elevati livelli di incapacità funzionale e disabilità (HAQ); avverse condizioni socio-economiche; basso grado di scolarità; presenza di manifestazioni extra-articolari.
La terapia
Il programma terapeutico della AR mira ad alleviare i sintomi e segni dell'infiammazione articolare e sistemica, a prevenire, limitare o ritardare l'insorgenza di lesioni articolari o ad impedirne la progressione, preservando la funzione articolare ed una ragionevole qualità di vita.
Il trattamento deve pertanto tener conto dello stadio della malattia, della sua attività e delle alterazioni anatomo-funzionali ormai instaurate.
La terapia farmacologica della AR è sostenuta da due gruppi di farmaci: da un lato gli anti-infiammatori non steroidei, i coxib (di più recente introduzione) ed i cortisonici, ai quali viene
affidato il compito di attuare la terapia sintomatica, cioè di eliminare o attenuare i sintomi della
malattia, in particolare il dolore e le altre manifestazioni infiammatorie.
Tali farmaci non modificano la storia naturale della AR, con la possibile eccezione degli steroidi in fase precoce di malattia.
Dall'altro lato abbiamo i cosiddetti Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs (DMARDs), che dovrebbero essere in grado di rallentare la progressione della malattia.
Essi comprendono: metotressato, sulfasalazina, idrossiclorochina, ciclosporina, leflunomide ed altri oggi di uso meno comune (Tabella 2).
Da oltre un decennio l'approccio terapeutico alla AR si è modificato in modo sostanziale con l'abbandono della tradizionale "piramide terapeutica": tutti i pazienti sono virtualmente candidati ad un trattamento precoce con DMARDs.
Tra questi il farmaco più largamente utilizzato è il metotressato che presenta il miglior profilo di efficacia/sicurezza.
Sulfasalazina e idrossiclorochina sono spesso riservati alle forme meno aggressive.
Ciclosporina e leflunomide possono costituire una valida alternativa al metotressato.
La scelta è influenzata da molti fattori comprendenti oltre che aggressività della malattia, efficacia e tollerabilità del farmaco anche compliance del paziente, età, presenza di comorbidità, costi.
Inoltre, è sempre più frequente l'utilizzo di due o più DMARDs in associazione, al fine di incrementare la percentuale di risposta alla terapia (methotrexate + sulfasalazina + idrossiclorochina; methotrexate + ciclosporina; methotrexate + leflunomide).
Nonostante questo approccio terapeutico più precoce ed aggressivo abbia migliorato il controllo dei sintomi e della attività di malattia in un numero crescente di pazienti, l'effetto dei trattamenti sulla progressione del danno strutturale e sulla storia naturale della AR è lungi dall'essere soddisfacente.
Oltre il 20% dei pazienti anche se trattati precocemente e in modo "aggressivo" con DMARDs, non rispondono alla terapia ed un numero probabilmente più elevato mostra una progressione del danno anatomico.
Gli ultimi anni hanno visto l'introduzione dei cosiddetti "farmaci modificatori di risposta biologica", in grado di bloccare selettivamente le sostanze (citochine) implicate nello sviluppo dell'infiammazione reumatoide, come Tumour Necrosis Factor-a (TNF-a) ed Interleuchina-1 (IL1).
Questi farmaci comprendono Etanercept, Infliximab, Adalimumab, ad azione anti-TNF-a,e Anakinra, ad azione anti-IL1, tutti disponibili per l'uso nel nostro Paese e dispensati dai Centri Specialistici del progetto ANTARES (ANti-Tnf nella Artrite REumatoide Severa), identificati dalle Regioni sulla base dei criteri fissati dal Ministero della Salute.
Numerosi studi hanno ormai dimostrato la loro efficacia nelle forme più aggressive di malattia, non responsive alla terapia con DMARDs, anche sulla progressione del danno radiologico.
Il profilo di tollerabilità appare soddisfacente, almeno a medio termine.
L'utilizzo su larga scala è stato limitato soprattutto dall'alto costo, ma è verosimile che nei prossimi anni assisteremo ad un uso sempre più diffuso e precoce di tali farmaci con una ulteriore evoluzione dell'approccio terapeutico al paziente con AR.
Tabella 2.
| DMARD | Dose | Effetti collaterali | Monitoraggio |
|---|---|---|---|
| Methotrexate | Via i.m./orale - 7.5- 20 mg/sett Preferire somm. i.m. soprattutto se dose > 15 mg e associare acido folico 24 h dopo somm. per ridurre tossicità |
Nausea, disturbi gastro-intestinali, mucositi (orale), alopecia, leucopenia, epatossicità | Al basale: emocromo, transaminasi , creatinina, elettroliti,
HBSAg e anti-HCV, Rx torace. Emocromo, transaminasi, creatinina, elettroliti mensili i primi 3-6 mesi poi ogni 2-3 mesi |
| Sulfasalazina | Via orale, 2-3 gr/die | Nausea, rash, neutropenia, oligospermiareversibile, epatotossicità | Transaminasi ed emocromo basale poi mensili per i primi 3 mesi quindi ogni 3 mesi Controindicato se deficit G6PD |
| Idrossiclorochina | Via orale, 400 mg/die | Tossicità retinica, rash, nausea, vomito, diarrea | Visita oculistica al basale poi ogni 6-12 mesi (o se sintomi oculari) |
| Ciclosporina | Via orale 2.5-5 mg/kg/die | Ipertensione arteriosa, nefrotossicità, tremori, parestesie, iperplasia gengivale, ipertricosi, nausea | Al basale: emocromo, creatinina, transaminasi. |
BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE
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