Malattie reumatiche

Lupus Eritematoso Sistemico (LES)


Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Fig. 4

Fig. 5

Fig. 6

Fig. 7

Fig. 8

Fig. 9

Definizione

Malattia infiammatoria cronica sistemica ad eziologia sconosciuta caratterizzata da un estremo polimorfismo clinico e dalla presenza di differenti autoanticorpi, alcuni dei quali causano danno citotossico, mentre altri partecipano alla formazione di immunocomplessi.

Caratteristiche cliniche

  • Le manifestazioni cliniche potrebbero essere costituzionali o rappresentare il risultato di reazione flogistiche in vari sistemi e/o organi come la cute, le mucose, i reni, l'encefalo, le sierose, i polmoni, il cuore ed occasionalmente l'apparato gastroenterico.
  • Vari organi e/o sistemi potrebbero essere coinvolti singolarmente o in combinazione.
  • Il coinvolgimento degli organi vitali, particolarmente dei reni e del SNC è responsabile della morbilità e mortalità del LES.
  • La morbilità e mortalità conseguono al danno tessutale provocato dalla malattia ed in parte alla terapia instaurata.

Storia

Il termine "lupus" dal latino "lupo" è stato ampiamente usato nel XVIII secolo per descrivere una ampia varietà di lesioni cutanee che con una certa immaginazione veniva considerata simile a quella provocata dal morso di un lupo. Tra queste quella sicuramente più importante era la localizzazione tubercolare al volto (lupus vulgaris). Una delle prime descrizioni del lupus è stata prodotta da Biette coll. nel 1833. Per parecchi anni la malattia era considerata un disordine dermatologico cronico, ma nel 1872 Kaposi ne comprese la natura sistemica. La conoscenza odierna della malattia riflette le continue osservazioni fatte nei tempi passati e la scoperta del fenomeno LE da parte di Hargraves e coll. nel 1948. Il riconoscimento successivo del "fattore nucleare" da parte di Frioù e coll. nel 1958 ha fornito le prime basi sulla patogenesi del LES mentre il riconoscimento della natura flogistica ed immunitaria della malattia ne ha indirizzato il trattamento.

Epidemiologia

È una malattia diffusa in tutto il mondo. Il 90% dei casi sono donne, di solito in età fertile. Lamalattia non risparmia però bambini, uomini e persone anziane. Negli USA è più frequente in soggetti di razza nera, nei quali sembra svilupparsi in età più precoce e con una maggiore prevalenza di autoanticorpi anti-Sm ed anti-RNP. Inoltrenei pazienti di razza nera con LES si evidenzia una più elevata prevalenza e severità della glomerulonefrite o della insufficienza renale.

Epidemiologia genetica. Fattori genetici potrebbero giocare un ruolo importante nella eziopatogenesi del LES. Un supporto a tale concetto proviene dall'osservazione di una elevata prevalenza di LES in gemelli monozigoti. Ulteriori evidenze provengono da studi condotti sulle famiglie di soggetti affetti da tale malattia. È stato stimato che il 5-12% dei parenti di primo grado di pazienti con LES sviluppano tale malattia. Gli studi condotti sugli antigeni del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) hanno portato ad una analisi più dettagliata dell'epidemiologia genetica del LES e ad un'ulteriore conoscenza sulla ereditarietà di tale disordine. Iniziali studi di popolazione hanno riportato un'associazione tra il LES e gli antigeni di istocompatibilità di classe I A1 e B8. Successivamente si è compreso che alcuni antigeni di classe II (HLA-DR2 e DR3) erano ben più importanti per tali associazioni. Più recentemente diversi studiosi hanno identificato un'associazione tra il LES e l'allele null (non esprimente) di C4A (C4AQ0). Sebbene gli studi di popolazione abbiano mostrato associazioni di diversi geni HLA e LES, queste associazioni non sono spesso uniformi, suggerendo che in questa complessa situazione intervengano geni differenti, tra l'altro, responsabili di un differente pattern clinico della malattia. Per esempio uno studio recente di pazienti connefrite lupica clinicamente manifesta ha mostrato una aumentata frequenza di DR2, DQw1 e specialmente di DQb1.AZH, ed una ridotta frequenza di HLA-DR4. Un altro studio ha suggerito un'interazione tra C4A*Q0 e DQA*0501. Sono state inoltre riportate associazioni con polimorfismi delle immunoglobuline e del TCR. Indubbiamente tutti questi dati supportano la teoria multigenica del LES.

Genetica del LES

  • Suscettibilità genetica suggerita dagli studi di aggregazione familiare e di concordanza sui gemelli monozigoti.
  • Sembrano coinvolti parecchi geni.
  • Le associazioni genetiche conosciute coinvolgono i geni codificanti per gli antigeni del complesso maggiore di istocompatibilità (HLA), per il complemento e per i recettori della frazione Fc delle immunoglobuline.
  • I modelli murini di LES forniscono la base genetica della forma umana.
  • Gli studi condotti sul genoma umano potrebbero rivelare nuovi linkages, aprendo nuove prospettive sulla conoscenza dei geni coinvolti.

In situazioni biologiche complesse, l'uso dell'approccio genetico per l'identificazione dei fattori patogenetici ha assunto un ruolo fondamentale. I nuovi mezzi messi oggi a disposizione hanno consentito di studiare condizioni patologiche complesse come il Diabete Mellito di tipo I, il tumore della mammella e la sclerosi multipla. Le conoscenze ottenute in queste patologie enfatizzano le promesse che i nuovi mezzi possano chiarire condizioni patologiche parimenti complesse come appunto il LES. Promesse che sono fondamentali per la comprensione delle basi patogenetiche e per un più corretto, razionale ed efficace approccio terapeutico a tale malattia.

Gli approcci genetici più tradizionali attraverso lo studio delle famiglie dei pazienti ed il confronto di coorti hanno portato a diverse conclusioni. Esiste un'aggregazione familiare nel LES e tutti gli sforzi fatti al fine di valutare le modalità di trasmissione ereditaria della malattia hanno suggerito una modalità autosomico-dominante con una penetranza del 92% nelle donne e del 49% negli uomini. Lo studio di coorte, oltre a focalizzare l'attenzione su un singolo gene, è stato utilizzato in maniera più estensiva, per studiare il polimorfismo dei geni HLA. Vi sono inoltre altri geni possibilmente implicati: il complemento, i recettori del complemento, il BCR, il TCR ed i geni coinvolti nel controllo dei sistemi apoptotici (es. CD95/FAS, bcl-2 ecc.).

Tabella 1.

Fattori genetici nel LES
Fattore di rischio Odds ratio Popolazione
Sesso femminile Da 3 a 10 Globale
Razza ~4 Da afro-americani a caucasici
C4AQ0-DR3-DR2 ~3 Caucasici
DR3 ~3 Caucasici
DR2 Da 1.5 a 4 Caucasici, asiatici, afro-americani
DQA1*0501 Da 3 a 6 Caucasici
C4AQ0 Da 1.5 a 5 Caucasici, asiatici, afro-americani
C2Q0 omozigoti ~4.5 Caucasici
FcgRIIa, (da R ad H) omozigoti ~4 Afro-americani, caucasici
Afro-americani sono popolazioni di origine africana viventi in America.

Eziologia del LES

Il LES è una malattia autoimmunitaria cronica caratterizzata dalla produzione di autoanticorpi non organo-specifici come gli ANA, gli anti-dsDNA, e gli anticorpi anti-fosfolipidi. La concordanza del LES nei gemelli monozigoti è del 25%, mentre nei gemelli dizigoti del 2%. Sebbene ciò suggerisca un forte contributo di fattori genetici, non può spiegare in maniera esaustiva l'eziologia di tale malattia. Altri potenziali fattori di rischio sono quelli ambientali (infezioni, alimentazione, esposizione a sostanze tossiche etc.) e quegli eventi stocastici del sistema immunitario, come le ricombinazioni genetiche casuali che si estrinsecano durante la selezione clonale dei recettori T (TCR) e B (BCR). Il lupus può quindi essere considerato probabilmente come risultato dall'interazione tra fattori genetici ed ambientali. Questa interazione comporta un'abnorme risposta immune con iperattività dei linfociti T e B. Recenti evidenze suggeriscono che un'alterazione dei meccanismi apoptotici, geneticamente determinata, potrebbe prevenire l'eliminazione di cloni autoreattivi. Probabilmente ormoni sessuali, geni ed antigeni esogeni influenzano il fenomeno della tolleranza e l'attivazione degli stessi cloni autoreattivi. Il comune denominatore tra i pazienti con LES è rappresentato dalla produzione di anticorpi rivolti contro costituenti nucleari (anticorpi anti-nucleo). Rispetto ad altre malattie autoimmunitarie, le cellule T non sembrano giocare un ruolo diretto nel danno tessutale sebbene siano sicuramente coinvolte nello sviluppo della produzione degli autoanticorpi. Vari studi fatti con il contributo di specie animali hanno contribuito a delucidare alcuni aspetti della patogenesi di questa malattia.

Fattori Ambientali. I fattori genetici come i geni HLA e gli alleli C4 null (C4AQ0) sono coinvolti in qualche modo nell'eziopatogenesi del LES, ma l'incompleta penetranza di questa patologia nei gemelli omozigoti documenta in qualche modo il coinvolgimento di fattori ambientali. Sebbene da tempo si è pensato ad un agente infettivo finora non sono stati prodotti dati convincenti. Tra gli agenti infettivi è stato chiamato in causa il virus di Epstein-Barr, agente eziologico della mononucleosi infettiva. Secondo alcuni studi recenti l'infezione con tale virus potrebbe predisporre in qualche modo all'insorgenza del LES; tale predisposizione potrebbe essere correlata alla somiglianza antigenica tra l'antigene EBNA-1 del virus e la proteina Sm dell'ospite (molecular mimicry).

Sebbene alcuni farmaci possano indurre una sindrome simil-lupus (lupus da farmaci) vi sono notevoli differenze cliniche e laboratoristiche tra queste forme di lupus indotto e quelle spontanee. Poiché i farmaci implicati in queste forme di lupus come la procainamide e la idralazina sono ammine aromatiche o idrazine si è cercato tra altre molecole simili. Di contro farmaci contenenti tali principi attivi possono essere usati durante le forme idiopatiche di LES senza indurre un aggravamento della malattia in corso. I soggetti "acetilatori lenti" che più spesso possono essere affetti da LES indotto da farmaci non sono aumentati in termini percentuali tra i pazienti affetti da LES idiopatico; tra l'altro diversi composti idrazinici ed aromatici ambientali non sono stati mai associati allo sviluppo di LES. Alcuni antibiotici come i composti sulfonamidici sono stati associati da tempo allo sviluppo di LES, ma nessuno studio convincente ha finora confermato ciò.

Fattori dietetici sono stati correlati allo sviluppo di tale malattia, sebbene i dati siano limitati a studi condotti sugli animali. Idrazine sono contenuti in funghi, coloranti alimentari e nel fumo di sigarette. Scimmie che consumano germogli e semi contenenti alti livelli di L-canavanina sviluppano una patologia simile al LES con anticorpi anti-nucleo, anti-dsDNA ipocomplementemia, alopecia dermatite e malattia renale; sono stati descritti anche casi di sindrome lupica in soggetti che avevano consumato elevati livelli di L-canavanina. Alimenti contenenti psoraleni sembrano inoltre capaci di accentuare la fotosensibilità presente nel LES. La sindrome Eosinofilia-Mialgia, secondaria all'ingestione di alimenti contaminati con L-triptofano sembra estrinsecarsi in maniera simile ad una malattia autoimmune, sebbene più simile alla sclerodermia che al LES.

Sindromi simil-lupiche sono state inoltre evidenziate in pazienti dopo l'impianto di protesi al silicone.

L'esposizione ai raggi UV è un fattore precipitante del LES cutaneo (e più raramente sistemico), sebbene non sia chiaro se giochi un ruolo patogenetico importante. Diverse evidenze sperimentali sono state prodotte a tal proposito:

  • Topi affetti da LES ed esposti ai raggi UV soffrono di una malattia accelerata ed una più elevata mortalità;
  • Alcuni pazienti affetti da LES (esposti maggiormente a UV-B che a UV-A) sviluppano lesioni cutanee;
  • Gli UV-A possono indurre la produzione di anticorpi anti-nucleo e danno del DNA in topi affetti dal LES;
  • L'irradiazione con raggi ultravioletti induce l'espressione sulla superficie dei keratinociti di antigeni Ro, La e RNP e la produzione di IL-1, IL-3, IL-6, GM-CSF, e TNF-a
  • I linfociti di soggetti affetti dal LES sono maggiormente suscettibili al danno provocato dagli UV per l'alterazione dei sistemi di riparazione del DNA.

Fattori ormonali e riproduttivi. Il ruolo degli estrogeni e degli androgeni, nello sviluppo del LES, è suggerito dalla marcata prevalenza della malattia nel sesso femminile e dagli studi condotti sui modelli animali dimostranti una esacerbazione della malattia indotta dagli estrogeni ed un miglioramento indotto dagli androgeni. Differenze nella distribuzione di tali ormoni nei due sessi comunque non spiegano in maniera esauriente la distribuzione per età e sesso del LES umano. Inoltre, esistono differenze ormonali tra donne, o tra uomini, che possano contribuire ad un differente rischio di contrarre la malattia. Sebbene non vi siano studi che abbiano valutato i livelli di questi ormoni prima delle manifetsazioni cliniche del LES, sono stati riportati ridotti livelli di androgeni in pazienti con LES di entrambi i sessi.

La sintesi degli ormoni steroidei dal colesterolo coinvolge sistemi ossidativi dipendenti dal citocromo P450. Il gene CYP19 codifica per una aromatasi microsomiale che converte gli androgeni in estrogeni (androstenedione in estrone e testosterone in estradiolo). Il successivo metabolismo degli estrogeni utilizza altre vie mediate dal citocromo P-450, come le reazioni di idrossilazione del carbonio C2 (CYP1A2) e del carbonio C16a (possibilmente CYP3A4). La sintesi ed il metabolismo degli estrogeni, dipendente dal citocromo P-450, è soggetta agli effetti di polimorfismi genetici (es. alleli che conferiscono variabile attività enzimatica), alle influenze ormonali endogene (es. aumentata idrossilazione in C2 e ridotta idrossilazione in C16 in pazienti con ipertiroidismo) ed agli effetti di fattori esogeni (es. induzione dell'idrossilazione di in C2 da parte del fenobarbital, dissina, fumo di sigarette o da specifici componenti dietetici come l'indolo-3-carbinolo). Tali complesse regolazioni metaboliche sottolineano interazioni potenziali tra fattori genetici, ormonali ed ambientali nella eziologia del LES. Anchela prolattina potrebbe svolgere importanti funzioni immunoregolatorie. Un recente studio ha riportato una elevata prevalenza di autoanticorpi anti-dsDNA, anti-Sm, anti-Ro/SSA ed altri in donne con elevati livelli di prolattina indipendentemente da manifestazioni cliniche di malattia autoimmune.

Sebbene un menarca precoce potrebbe teoricamente incrementare l'esposizione agli estrogeni, in uno studio caso-controllo si è evidenziata una associazione tra il menarca tardivo e lo sviluppo del LES. Altri studi condotti in tal senso non hanno evidenziato una associazione tra significativa tra l'età del menarca e la comparsa del LES. In maniera analoga poco significati sono gli studi che hanno valutato la correlazione tra disturbi del ciclo e comparsa del LES. Solo in uno studio recente si è dimostrata una maggiore prevalenza del LES in donne con alterazioni del ciclo mestruale.

Più significativi sono i dati riguardanti il rischio di LES nei pazienti con terapia estrogenica sostitutiva. Sanchez-Guerrero et al. hanno recentemente riportato un aumentato rischio di sviluppare il LES da parte di donne sottoposte a terapia sostitutiva con estrogeni. Questa analisi era basata sullo studio NHS (Nurse' Health Study). Anche se in due studi caso-controllo l'uso dei contraccettivi orali prima della diagnosi non era associato al rischio di malattia, nello studio NHS il rischio di contrarre il LES era leggermente aumentato tra le donne che non avevano mai usato contraccettivi orali. (rischio relativo di 1.4%). Occorre sottolineare comunque che questa coorte è rappresentata da donne di età compresa tra i 30 ed i 55 anni nel 1976,riflettendo l'uso di contraccetti orali che negli anni 60 e 70 contenevano elevate dosi di estrogeni (80 mg).

Moncayo et al. hanno suggerito, in relazione alle loro osservazioni sulla presenza di autoanticorpi rivolti contro proteine dell'ovaio nel LES e soprattutto ai loro studi condotti su donne sottoposte a terapia per la fertilità, che la stimolazione ovarica poteva aumentare il rischio di contrarre il LES.

Se il rischio di sviluppare il LES è strettamente correlato alla esposizione agli estrogeni, allora potrebbe essere ovvio pensare che il rischio in donne con menopausa precoce (< 45 anni) possa essere ridotto. Non vi sono in effetti dati derivati da studi epidemiologici che supportano tale considerazione. La menopausa precoce potrebbe essere di per se considerata anche una manifestazione di un processo autoimmune che coinvolge l'ovaio o la tiroide, possibilmente associato al LES.

Rimangono quindi molti dubbi ed interrogativi sul ruolo degli estrogeni esogeni, degli androgeni e della prolattina nello sviluppo del LES. Tra questi,per esempio, se formulazioni correnti di contraccettivi orali e la terapia sostitutiva (estrogeni e progestinici) possano aumentano il rischio di contrarre il LES, e, se così fosse, la possibilità di identificare quelle donne particolarmente a rischio.

Tabella 2

Effetti degli ormoni steroidei gonadici e surrenalici sui macrofagi e sulla produzione di citochine
Ormone
Citochina Cortisolo Estradiolo Testosterone DHEA
Macrofago        
IL-1 ¯ ­ */¯ F ¯ ?
IL-6 ¯ ? ? ¯
TNF-a ¯ ­ */¯ F ¯ ?
IL-12 ¯ ? ¯ ?
Tipo Th-1        
IFN-g ¯ ? ? ­
IL-2 ¯ ? ? ­
Tipo Th2        
IL-4 ­ ? ? ?
IL-10 ­ ­ ­ ?
IL-13 ­ ? ? ?
DHEA: Deidroepiandrosterone; ­: aumento della produzione di citochina; ¯ riduzione della produzione di citochina; *: concentrazioni fisiologiche ; ?: non determinata; F: concentrazioni farmacologiche

Fattori ambientali ed occupazionali. Si conosce ancora molto poco il complesso rapporto tra fattori ambientali ed il rischio di contrarre il LES. I metalli pesanti (es. il mercurio) possono indurre sindromi simil-lupiche o nefropatie autoimmuni in modelli animali; pochi sono invece gli studi umani in tal senso. Al contrario vi sono parecchi studi epidemiologici che documentano l'esistenza di una correlazione significativa tra la contaminazione con polveri di silice e sviluppo di manifestazioni autoimmuni, compreso il LES.

Polveri di silice. La silice è un minerale che sitrova spesso in stato cristallino (diossido di silice o SiO2). Èimportante dal punto di vista commerciale per la produzione di materiali da costruzione, vetro e ceramica. La silice esiste anche sotto forma di silicati, composti in cui il silicio è legato ad altri elementi (es. talco, magnesio ect.). L`esposione alla silice per periodi prolungati di tempo e per quantità significative può causare una pneumoconiosi definita silicosi. L'esposione a tale materiale è stata inoltre associata alla comparsa di autoanticorpi (anti-nucleo ed altri), nefropatia, sclerodermia, artrite e manifestazioni autoimmuni muscolo-scheletriche. Recenti studi hanno in particolare dimostrato l'esistenza di una correlazione significativatra la esposizione alle polveri di silice ed il LES.I meccanismi patogenetici sono ancora poco chiari anche se si ipotizza un effetto promuovente della silice sui macrofagi e, attraverso il rilascio di differenti citochine, su altre cellule come i linfoiciti T e lecellule B.

Ammine aromatiche, idrazine e solventi. L'associazione tra l'uso di tinture per capelli e lo sviluppo del LES, per la prima volta riportata da Freni-Titulaer, è stata smentita dallo studio NHS. Tuttavia in questo ultimo studio non si tiene conto del tipo di colorante e della composizione chimica specifica. Poiché il contenuto di ammine aromatiche può cambiare nei vari coloranti non si può escludere che alcuni coloranti, rispetto ad altri, siano effettivamente associati ad un maggiore rischio di contrarre la malattia.

Recentemente alcuni autori hanno riportato un aumentato rischio di contrarre il LES tra i fumatori e tra i soggetti esposti al tricloroetilene ed altri solventi. A conferma di queste osservazioni la dimostrazione che la somministrazione intraperitoneale di tricloroetilene o di un metabolita di questo (dicloroacetil cloruro)a ceppi murini MRL-+/+ accelera la comparsa di autoanticorpi ANA ed anti-DNA.

Potenziali modulatori endocrini di natura ambientale. Alcuni pesticidi organofosfati ed organoclorurati possono influenzare differenti attività endocrine legandosi ai recettori per gli estrogeni (es. policloruro bifenili), gli androngeni (es. p,p'-DDE, il metabolita a lunga durata del DDT o Dicloro,Difenil-Tricloroetano) o gli aril-idrocarburi (es. TCDD o 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina). Nessuno di questi composti è stato esaminato per quanto riguarda il rischio di contrarre il LES. In un recente studio si sono dimostrati effetti inducenti risposte autoimmuni in animali da esperimento da parte del TCDD utilizzando il saggio dei linfonodi poplitei nei ratti Sprague-Dawley. Questo test è stato utuilizzato per valutare la risposta autoimmune ai farmaci e consiste nel dimostrare un significativo aumento delle dimensioni e del peso dei linfonodi poplitei dei ratti dopo esposizione a farmaci o sostanze di cui si vuole valutare una azione pro-immunogena.

Malattie infettive. Le osservazioni che il LES insorgeva spesso dopo una infezione, hanno indirizzato gli studiosi verso un ipotetico agente infettivo capace di scatenare la malattia, o comunque di favorirla. L'ipotesi di uno "stimolo" infettivo è piuttosto attraente, data la comune manifestazione e la suscettibilità alle infezioni dei pazienti con LES. Vi sono comunque poche evidenze sperimentali che supportano l'idea di un agente infettivo. Una ipotesi alternativa è quella che il LES sia il risulatto di una risposta immunitaria aberrante ad un agente infettivo, in soggetti geneticamente predisposti. Il ruolo potenziale di agenti infettivi è stato ampiamente studiato nei modelli murini di LES. I topi ibridi di prima generazione F1 (NZB x NZW) sviluppano una sindrome simil-lupica caratterizzata dalla produzione di autoanticorpi e da glomerulonefrite da immunocomplessi. Sembra dimostrato che in in tali animali lo sviluppo della malattia possa essere influenzato da agenti infettivi o quanto meno da componenti strutturali di tali agenti: immunizzando tali animali con DNA batterico o virale aumenta la sintesi di autoanticorpi ed il danno glomerulare; il lipopolisaccaride batterico accelera lo sviluppa della malattia simil-lupica e, facendo vivere tali animali in un ambiente germ-free, si ritarda notevolmente lo sviluppo della malattia.

Virus. Anticorpi rivolti contro diversi agenti virali sembrano capaci di cross-reagire con autoantigeni (es. virus della stomatite vescicolare e proteina Ro; virus di Epstein-Barr e la proteina Sm) e la prevalenza sierica di alcuni (anticorpi anti-EBV ed anti-citomegalovirus) sembra più elevata nei pazienti con LES. L'EBV ed il citomegalovirus sono virus appartenenti alla famiglia herpesviridae. Una caratteristica peculiare di questi virus è la capacità di persistere nell'organismo ospite per parecchi anni in uno stato latente e di riattivarsi in alcune occasioni. In uno studio caso-controllo Strom et al. hanno evidenziato che la manifestazione dell'herpes zoster, prima della comparsa del LES e dell'uso di terapia immunosoppressiva, era strettamente associata con il rischio di sviluppare la malattia. Se questa associazione sarà confermata in studi futurisi potrebbe supportare il ruolo potenziale dei virus herpes nella eziologia del LES senza però dimenticare la presenza di fattori comuni capaci di influenzare il rischio di contrarre siail LES che le infezioni erpetiche. Non sono state evidenziate associazioni tra infezioni esantematiche (morbillo, varicella, rosolia etc.) dell'infanzia e lo sviluppo di LES.

Retrovirus endogeni. Nel genoma umano vi è un grande numero di sequenze retrovirali (retrovirus endogeni). I soggetti sani producono spesso anticorpi rivolti contro alcune dei prodotti proteici di queste sequenze. Alcuni studi hanno evidenziato l'esistenza di una correlazione tra la presenza di tali autonticorpi e la presenza della malattia lupica. Non vi sono comuque finora dati conclusivi del ruolo eziopatogenetico di tali autoanticorpi in contrasto con l'ampio numero di studi condotto in tal senso.

Altri aspetti delle infezioni. Gli studi condotti per valutare il rapporto di altri agenti infettivi e lo sviluppo della malattia lupica sono comunque limitati a "case-report". L'esposizione a superantigeni batterici è stata implicata in riattivazioni del LES, probabilmente secondarie all'attivazione policlonale. In maniera analoga durante episodi di sepsi la riattivazione del LES è stata attribuita all'azione del lipopolisaccaride batterico. A tal proposito è stata recentemente rilanciata l'ipotesi di un effetto riducente il rischio di malattia durante la infezione malarica come conseguenza dell'azione dell'infezione sui macrofagi.

Patogenesi del LES

La struttura degli antigeni che stimolano la produzione di autoanticorpi è ancora in via di studio. Alcuni sono chiaramente derivati dal self (istoni, RNP, antigeni della superficie eritrocitaria ecc.); altri potrebbero derivare dall'ambiente esterno e "somigliare" ad antigeni self (molecular mimicry) (alcuni peptidi del virus della stomatite vescicolare sono simili all'antigene Ro; l'antigene EBNA-1 del virus di Epstein-Barr somiglia alla proteina Sm). Alcuni autoanticorpi inducono la malattia attraverso l'interazione diretta con gli antigeni, come gli anticorpi diretti contro antigeni di superficie (antigeni eritrocitari e piastrinici). Altri potrebbero attaccarsi a membrane biologiche (come la membrana basale glomerulare) alterando la carica elettrostatica o cross-reagendo con altri componenti tissutali (alcuni anticorpi anti-DNA reagiscono con la laminina nella membrana basale glomerulare).

Anomalie del sistema immunitario nel LES:

  • Alterata clearance degli immunocomplessi (bassi livelli di recettori CR1 sulla superficie degli eritrociti);
  • Alterato funzionamento dei networks idiotipo-antidiotipo che risultano incapaci di inattivare i linfociti T e B iperattivi;
  • I T linfociti presentano una aumentata capacità di funzionamento helper nell'indurre i linfociti B a produrre anticorpi;
  • Le usuali funzioni "suppressor", normalmente attribuite alle cellule CD4-/CD8+ sono assenti o scarsamente funzionanti;
  • Alterazione dei meccanismi di tolleranza immunologia

Tabella 3

Alterazioni immunologiche nel LES

Linfociti B

­ delle cellule B attivate;Ipergammaglobulinemia;­ IgG (ed alcune IgM) reagenti contro antigeni self­ IL-2R; ¯ dell'espressione di CR-1­ dell'espressione di superficie di hsp90 (o alcune componenti di questa) ma non hsp70 o hsp65

Linfociti T

¯ del subset CD4+/CD45R+­­ di CD4-/CD8-/TCRab+ helper (probabilmente sfuggono alla delezione timica)v TCRz^ TCRgvElf1^^ [Ca++]i

Citochine (fig.9)

 
IL-1 Insufficiente produzione da cellule accessorie o T difettive
IL-2 Insufficiente produzione da cellule accessorie o T difettive
IL-4 Normale o ¯ produzione da cellule T CD4+ e cellule T CD8+
IL-6 Aumento
IL-10 Aumento
TNF-a Aumentata specialmente in pazienti con sierositeProduzione legata all'MHC:¯ in DR2, DQw1 + nefrite­ in DR3, DR4, - nefrite
IFN-g Normali livelli

 

Autoanticorpi nel LES

  • Alcuni autoanticorpi possiedono una elevata specificità diagnostica per il LES, in modo particolare gli anti-dsDNA ed anti-Sm.
  • I livelli di alcuni autoanticorpi sono associati con la attività di malattia.
  • La presenza di alcuni autoanticorpi si associa con particolari forme cliniche di lupus.
  • Alcuni autoanticorpi potrebbero causare direttamente o indirettamente il danno cellulare e/o dei tessuti.
  • Gli autoanticirpi forniscono importanti punti chiave nella eziopatogenesi del LES.
  • Gli autoanticorpi sono utili per studiare la funzione di antigeni cellulari.

La scoperta nel 1949 che il "fenomeno LE" era plasma-dipendente, il riscontro nel 1952 di anticorpi anti-fosfolipidi ed il riconoscimento di anticorpi rivolti contro il DNA e del fattore sierico antinucleare nel 1957, hanno fornito le prove delle profonde alterazioni sierologiche presenti nei pazienti con LES ed hanno rappresentato le basi teoriche per l'inquadramento del lupus nell'ambito delle malattie autoimmunitarie. L'identificazione di altri autoanticorpi con differenti specificità, come gli anti-istoni, gli autoanticorpi rivolti contro le ribonucleoproteine (anti-RNP), gli antigeni Ro e La si è avvalsa delle tecniche di immunodiffusione e successivamente di immunoprecipitazione e Western Blotting. Più recentemente l'applicazione delle moderne tecnologie del DNA ricombinante ha consentito di studiare in maniera più approfondita la natura degli antigeni e dei determinanti antigenici implicati nell'interazione con gli autoanticorpi. In figura 1 sono mostrati alcuni degli antigeni verso cui sono diretti gli autoanticorpi del LES.

Tabella 4

Autoanticorpi in pazienti con LES
Incidenza Antigene riconosciuto Importanza clinica
Anti-nucleo (ANA) 98 Antigeni multipli nucleari Se ripetutamente assenti la diagnosi di LES risulta improbabile.
Anti-DNA 70 DNA doppia elica (dsDNA) L'Anti-dsDNA è specifico per il LES, un elevato titolo è correlato con la nefrite lupica e con l'attività della malattia, l'anti-ssDNA non è specifico.
Anti-Sm 30 Complessi di proteine con 6 tipi di RNA nucleare Specifico per il LES.
Anti-RNP 40 Complessi di proteine con U1RNA Elevati titoli osservati in sindromi con caratteristiche della polimiosite, sclerodermia, lupus e connettivite mista. Se presente nel LES senza anti-dsDNA il rischio di nefrite è basso.
Anti-Ro (SS-A) 30 Proteine associate con RNA Y1-Y5 Associato con sindrome di Sjögren; lupus cutaneo subacuto; deficit ereditari del complemento; LES ANA negativo; LES nell'anziano; LES neonatale; blocco cardiaco congenito. Può causare nefrite.
Anti-La (SS-B) 10 Fosfoproteine Spesso associato con anti-Ro. Se presente nel LES il rischio di nefrite è basso. Associato con sindrome di Sjögren.
Anti-Istoni 70 Istoni Più frequente nel LESindotto da farmaci (95%) che in quello spontaneo.
Anti-Fosfolipidi 50 Fosfolipidi Tre tipi: 1) anticoagulante lupico (Lac), 2) anti-cardiolipina (ACA), 3) falsa positività al VDRL. LAc ed ACA (alti titoli di IgG) sono associati con coagulopatia, morte fetale, trombocitopenia, e valvulopatie.
Anti-Eritrociti 60 Eritrociti Una piccola frazione di questi pazienti sviluppa emolisi.
Anti-Piastrine - Superficie delle Piastrine Associato con trombocitopenia.
Anti-Linfociti 70 Superficie dei Linfociti Probabilmente associato con leucopenia ed alterato funzionamento dei T linfociti.
Anti-Neuroni 60 Antigeni di superficie neuronale e linfocitaria Alto titolo di IgG nel liquor (talvolta associato con LES diffuso del SNC)
Anti-Ribosoma P 20 Proteina P ribosomiale In alcune serie sono correlati con psicosi o depressione.
Anti-C1q - C1 Associazione con la nefrite lupica

Tabella 5

La struttura e le funzioni degli autoantigeni nel LES
Antigene Struttura Funzione
Intracellulare
DNA Doppia elica (DNA nativo) Stampo per la trascrizione e la replicazione
Istoni H1, H2A, H2B, H3, H4 Componenti della cromatina
Ro (SS-A) Proteine di 52 e 60 Kd? Calreticolina SconosciutaProteina legante il Ca++
La (SS-B) Fosfoproteina di 48 kd Fattore di terminazione della trascrizione
Sm Proteine B, B', D ed E Componenti dello spliceosoma
RNP Proteine A, C e 68 Kd Componenti dello spliceosoma
U1RNA Piccoli RNA nucleari Componente dello spliceosoma
P Proteine P0, P1 e P2 Fattore di legame per la sintesi proteica
RNA 28S RNA ribosomiale Dominio GTPasico
Ku/Ki Proteine di 70 ed 80Kd Riparazione del DNA
Membrana
Linfociti CD45 (ed altri) Fosfotirosino-fosfatasi
Eritrociti ?  
Piastrine ?  
Cellule di neuroblastoma ? Sconosiuta
HSP HSP 73, HSP90 Proteine di trasporto e/o ripiegamento molecolare
Siero
Fosfolipidi Fosfolipidi Coagulazione
IgG* Anticorpale Anticorpi
* Gli aggregati di IgG o gli immunocoplessi sono gli antigeni riconosciuti dal fattore reumatoide

Autoanticorpi specifici

Gli autoanticorpi, nel LES, sono rivolti principalmente contro gli acidi nucleici, le proteine ed i complessi ribonucleoproteici e vengono spesso identificati in modo generico come anticorpi anti-nucleo (ANA). Gli autoanticorpi, nel LES, si legano anche ad antigeni espressi sulla superficie cellulare di linfociti, e linee di neuroblastoma, in alcuni casi l'antigene potrebbe trovarsi in siti differenti, per esempio i fosfolipidi localizzati sulla superficie interna delle membrane cellulari ed anche presenti nel siero.

Autoanticorpi anti-DNA

Gli anticorpi rivolti contro il DNA furono descritti per la prima volta nel 1957. Costituiscono un sottogruppo di anticorpi anti-nucleo capaci di legare il DNA a singola catena (ssDNA), a doppia catena o nativo (dsDNA) o entrambi. Possono essere rappresentati da IgM o da IgG (di tutte le sottoclassi). In generale gli autoanticorpi anti-dsDNA possiedono un ampio valore diagnostico quando vi è sospetto clinico di LES (Figura 2).. In tale circostanza i livelli di tali autoanticorpi sono più frequentemente associati alla presenza di coinvolgimento renale (glomerulonefrite). Gli anticorpi anti-dsDNA non sono gli unici tipi di autoanticorpi capaci di svolgere un ruolocausale nella patogenesi della nefrite lupica; alcuni sottogruppi di anticorpi IgM anti-DNA ed alcuni autoanticorpi anti-ssDNA possono essere responsabili del danno renale. Gli autoanticorpi che legano esclusivamente il DNA a singola elica possono interagire con i singoli componenti del DNA stesso, come i nucleosidi, i nucleotidi, gli oligonucleotidi e la struttura ribosio fosfato

Anticorpi anti-ribonucleoproteine (RNP): anti-Sm, anti-RNP ed anti-U1RNA

Le molecole Sm (B, B', D ed E) e le RNP (A, C ed una proteine di 68 Kd) sono complessi di proteine e piccoli RNA ricchi in uridina e definiti per tale motivo piccole ribonucleoproteine nucleari (snRNP: small nuclear Ribonucleoprotein). Ciascuna particella snRNP consiste di una (o due, U2/U4) catena RNA legata alle proteine Sm. Le proteine Sm sono presenti in tutte le snRNP, mentre le proteine RNP sono presenti solamente nelle U1snRNP. Le ribonucleoproteine U2snRNP contengono le proteine Sm, così come le proteine A' e B''. Le snRNP formano parte di uno spliceosoma, un complesso molecolare che interviene nei meccanismi di splicing dell'RNA, tagliando gli introni ed assemblando gli esoni nell'RNA maturo. Gli anticorpi anti-Sm si legano principalmente alle proteine B, B' e D. Questi autoanticorpi si evidenziano nel 10% dei pazienti affetti da LES di razza caucasica e nel 30% dei pazienti di razza nera ed orientale. Questi autoanticorpi sono altamente specifici per il LES. A parte l'utilità diagnostica, la rilevanza clinica di questi autoanticorpi è ancora controversa. Sono state riportate associazioni tra la presenza di anticorpi anti-Sm ed il coinvolgimento renale e del sistema nervoso centrale ed è stato suggerito che i livelli di tali autoanticorpi siano utili indicatori di attività di malattia. Quasi tutti i sieri di pazienti con LES contenenti anticorpi anti-Sm presentano anche autoanticorpi anti-RNP. Il contrario, comunque non è sempre vero. Pazienti con elevati titoli di anticorpi anti-RNP, senza anti-Sm, presentano frequentemente una sindrome overlap (connettivite mista) comprendente aspetti clinici del lupus, della polimiosite e della sclerodermia. La maggior parte degli ainticorpi anti-Sm/RNP legano diversi componenti delle snRNP. Ad esame Immunoblotting, le Sm B, B' (queste proteine sono quasi identiche ad eccezione di un segmento aggiuntivo di 10 aminoacidi nella parte C-terminale di Sm B come risultato di un fenomeno di splicing alternativo di usingolo trascritto) sono immuno-dominanti. In aggiunta circa il 40% degli anticorpi anti-RNP si lega ad U1RNA. Questi anticorpi sembrano specifici poiché non sono in grado di legare altri URNA. Saggi immunologici che utilizzano Sm B ricombinante ed un peptide C-terminale sintetico sembrano rappresenatre sensibili alternative per la ricerca di anticorpi anti-Sm.

Tabella 6

Reattività potenziale degli anticorpi anti-DNA
Anticorpi anti-ssDNA
  • Antigeni nel DNA
  • Basi nucleiche
  • Nucleosidi
  • Nucleotidi
  • Oligonucleotidi
  • Struttura ribosio-fosfato
Anticorpi anti-dsDNA
  • Antigeni nel DNA
  • Paia di basi (dC-dG; dA-dT)
  • Struttura ribosio-fosfato
Antigeni con cui cross-reagiscono gli anticorpi anti-dsDNA
  • Cromatina
  • Nucleosomi
  • Componenti della membrana basale glomerulare
  • Laminina
  • Eparan solfato
  • Collageno di tipo IV
  • Antigeni intrappolati in membrane
  • DNA
  • Nucleosomi

 

Al contrario gli autoanticorpi che si legano al DNA a doppia elica (anti-dsDNA) interagiscono spesso con l'impalcatura ribosio-fosfato, coppie di basi (deossiguanosina-deossitimidina e deossiadenosina-deossitimidina) o particolari conformazioni della doppia elica. Il DNA esiste in diverse di doppia elica che differiscono per numero di basi per giro di elica, angolatura, diametro e verso dell'elica. Le forme classiche definite right-handed (come le forme A e B) e la forma Z (left-handed). Alcuni pazienti con LES presentano autoanticorpi rivolti contro entrambi le forme, mentre altri possiedono solo anticorpi che reagiscono con la forma Z del DNA. Vari studi condotti con l'ausilio di anticorpi monoclonali hanno mostrato che gli autoanticorpi che si legano esclusivamente al DNA a doppia elica sono piuttosto rari, la maggioranza degli autoanticorpi infatti interagisce con entrambi le forme(a singola e doppia elica). La maggioranza dei soggetti normali possiede anticorpi IgM anti-ssDNA nel siero. Questi autoanticorpi, che appartengono al repertorio degli anticorpi naturali, possiedono una bassa affinità per il DNA e per parecchi altri antigeni self, come la tireoglobulina, e la miosina. Al contrario gli autoanticorpi di classe IgG rivolti contro la doppia elica del DNA sono abbastanza rari in soggetti sani, presentano elevata affinità ed una ristretta cross-reattività. Ulteriori caratteristiche che contribuiscono alla patogenicità di tali autoanticorpi sono la capacità di fissare il complemento, la loro carica elettrica e la sequenza primaria. La maggior parte dei test disponibili per tali autoanticorpi sono basati sulla reattività con il DNA di tipo B; non è chiaro se test che valutino altre specificità antigeniche (es. DNA di tipo Z) possano risultare più sensibili e/o specifici.

Test per gli anticorpi anti-nucleo (ANA). Gli anticorpi antinucleari(ANA) sono una famiglia eterogenea di autoanticorpi in grado di riconoscere numerose specificità antigeniche; sono presenti nella quasi totalità dei casi di LES. Con la tecnica IFI (Immunofluorescenza Indiretta) è possibile distinguere 5 aspetti immunopatologici ben distinti (tabella 7).

Tabella 7

Patterns osservati in Immunofluorescenza degli ANA
Diffuso od Omogeneo: la fluorescenza è uniforme all'interno del nucleo. Un simile pattern è tipico in presenza di anticorpi diretti contro deossiribonucleoproteine, istoni, dsDNA, ssDNA. Alti titoli di ANA a pattern omogeneo sono indicativi di LES; bassi titoli si trovano nell'artrite reumatoide, sindrome Sjögren, connettiviti miste.
Punteggiato (speckled): è il pattern tipico degli ENA, in cui i centromeri non appaiono fluorescenti. Denota la presenza di anticorpi anti-Sm ed anti-RNP. Gli anticorpi anti-Sm sono altamente specifici per LES e rappresentano gli anticorpi marker di tale patologia. Gli anticorpi anti-RNP si trovano in una grande varietà di malattie del connettivo come il LES, AR, Sjögren, Sclerodermia, e connettiviti miste.
Periferico o rim: è presente forte fluorescenza alla periferia del nucleo, debole al centro. Denota la presenza di autoanticorpi diretti contro dsDNA o deossiribonucleoproteine. Tale pattern si visualizza nelle fasi attive del LES.
Nucleolare: è il quadro che si ottiene in presenza di autoanticorpi diretti contro RNP 4-6S. E' tipico della Sclerodermia, Sjögren e malattie non diagnosticate che manifestano il fenomeno di Raynaud.
Centromerico: la fluorescenza limitata ai centromeri è selettiva per una variante della sclerosi sistemica progressiva caratterizzata da Calcinosi, fenomeno di Raynaud, anomala motilità Esofagea, Sclerodattilia, Telangectasia (CREST). Non è frequente in LES, connettiviti miste, sclerodermia. La fluorescenza si evidenzia nelle cellule Hep2 in metafase e nei nuclei in interfase.

 

La metodica della immunofluorescenza indiretta (IFI) consiste nell'impiego di sezioni sottili di tessuto fissato (cellule umane in linea continua come le Hep2, cellule di carcinoma o cellule animali come rene e fegato di ratto o di topo), su cui viene cimentato il siero in esame. Non tutti gli ANA sono diretti contro antigeni evidenziabili nella stessa fase del ciclo cellulare. Pertanto, si utilizza la linea cellulare Hep2 o cellule di carcinoma umano a rapida proliferazione se si intende ricercare gli ANA diretti verso antigeni presenti soltanto durante la replicazione (per es. PCNA e Ro). Il test IFI può anche utilizzare come substrato la Crithidia Luciliae, un protozoo emoflagellato non patogeno per l'uomo dotato di un cinetoplasto composto da DNA circolare allo stato nativo che diventa fluorescente in caso di positività. Questo test è altamente specifico ed indicativo di LES, mentre l'eventuale presenza di fluorescenza del nucleo o del corpuscolo basale non è significativa per tale condizione morbosa.

Oltre all'immunofluorescenza indiretta vengono utilizzate comunemente altre due tecniche per la determinazione degli anticorpi: ELISA (Enzyme Linked Immuno-Sorbent Assay) e RIA (Radio Immuno Assay). Nel test ELISA i sieri vengono cimentati con l'antigene purificato e adeso sul fondo di pozzetti in micropiastre di polistirene. Dopo un'incubazione (il tempo varia secondo l'antigene) e vari lavaggi, l'eventuale avvenuta reazione antigene/anticorpo viene evidenziata dall'aggiunta di un Ab anti-Ig umane coniugato con un enzima (perossidasi, fosfatasi alcalina) e di un sistema rivelatore che sviluppa una reazione colorimetrica tempo-dipendente. Si blocca la reazione e si legge allo spettrofotometro (la lunghezza d'onda vaia secondo il sistema immunoenzimatico usato). L'ELISA si usa per dosare anticorpi diretti contro specifici ENA purificati, contro fosfolipidi e contro dsDNA. Il metodo radioimmunologico (RIA) impiega l'antigene marcato con H3timidina o I125citidina. Una tecnica utilizzata è quella di Farr: il DNA rimane in sospensione dopo l'aggiunta di sali neutri (solfato di ammonio con saturazione 50%) o PEG o dopo passaggio su filtri di nitrocellulosa, mentre gli immunocomplessi precipitano. Si valuta il "DNA-binding", cioè la capacità del siero di legare il DNA eseguendo il rapporto tra DNA marcato in sospensione ed il DNA marcato nel precipitato. Il metodo è estremamente sensibile e viene utilizzato in particolar modo per la determinazione di dsDNA.E' impossibile, tuttavia, determinare l'isotipo dell'autoanticorpo.il classico anticorpo presente nel LES è quello rivolto contro la doppia elica del DNA (anti-dsDNA). Sebbene gli autoanticorpi rivolti contro la singola elica siano presenti in diverse patologie, l'anti-dsDNA è molto specifico per il LES.

Tabella 8

Saggi per il dosaggio degli anticorpi anti-DNA
Saggio Antigene Commento
Farr DNA a doppia elica radio-marcato Questi saggi non discriminano tra IgM ed IgG Elevati titoli sono specifici di LES. L'aumento del titolo anticorpale può significare una riesacerbazione della malattia (glomerulonefrite e/o vasculite)
Crithidia DNA a doppia elica del corpo polare della Crithidia Lucile Non si riscontrano con tale test gli anticorpi anti-ssDNA. Elevati titoli sono specifici di LES. In alcuni pazienti gli elevati titoli si associano con la attività di malattia.
ELISA DNA a doppia elica di mammifero o batterico Saggio ampiamente usato in relazione alla facilità di esecuzione. Elevati titoli sono specifici di LES. In alcuni pazienti gli elevati titoli si associano con la attività di malattia.

 

Utilità clinica dei test per gli anticorpi anti-DNA. È ormai assodata l'utilità clinica di questi saggi per fare diagnosi di LES. Il 60-83% dei pazienti con LES possiede tali autoanticorpi nel siero quando questo viene testato con il test di Farr, il saggio che utilizza la Crithidia Lucilae ed il test ELISA. I pazienti con positività per autoanticorpi anti-dsDNA possono essere considerati affetti da uno dei tre disordini immunologici di tipo umorale caratteristici del LES in accordo a quanto definito dai criteri diagnostici ACRs per tale malattia, rivisti nel 1997 (v. dopo). Gli altri due disordini immunologici previsti dalla nuova versione dei criteri di diagnosi sono gli anticorpi anti-Sm e gli anticorpi anti-fosfolipidi.

La presenza di disordini immunologici rappresenta 1 degli 11 criteri diagnostici, essendo la positività per anticorpi anti-nucleo un ulteriore criterio. La capacità dei test per gli anticorpi anti-dsDNA di predire la riesacerbazione della malattia è ancora controversa. Alcuni studi suggeriscono una forte correlazione tra l'aumento dei livelli di questi autoanticorpi e l'attività della malattia, ma altri sudi rivelano che tali correlazioni se esistono sono molto deboli. Tra l'altro una minoranza dei pazienti con LES possiede alti titoli di IgG anti-dsDNA senza mostrare alcun segno di attività di malattia. In generale quando i test per gli anticorpi anti-dsDNA vengono eseguiti ad intervalli regolari rispetto alle manifestazioni cliniche, gli elevati livelli di tali autoanticorpi suggeriscono che il rischio di riattivazione della malattia è aumentato di un fattore 2-3 nei successivi 3-4 mesi dal riscontro di laboratorio. Un incremento improvviso del titolo anticorpale si associa invece spesso ad una esacerbazione della malattia in breve tempo (nell'arco di poche settimane). Le manifestazioni che più frequentemente si associano all'aumento di questo titolo anticorpale sono rappresentate da glomerulonefriti e/o vasculiti. A ciò spesso si associa una riduzione dei livelli di fattori complementari (C3 e C4). In alcuni pazienti il titolo degli anticorpi anti-dsDNA rappresenta una misura eccellente di attività di malattia; in altri l'attività della malattia è meglio misurata dalla riduzione dei livelli del complemento, dall'aumento della VES, della proteinuria e/o microematuria. Per ciascun paziente è utile stabilire il tipo di cambiamento, se ve n'è qualcuno, in test di laboratorio che sono associati alla riattivazione, miglioramento o remissione del LES. Se un pattern associato con la riattivazione della malattia appare in un paziente è avvisabile un cambiamento della terapia ai fini di prevenire la riattivazione.

Alterazioni funzionali delle cellule T nel LES

Il normale funzionamento dei linfociti T di pazienti con LES risulta alterato; queste cellule mostrano una particolare ipereccitabilità caratterizzata da elevate concentrazioni di Ca++ citosolico edall'aumento della fosforilazione tirosinica di vari substrati implicati nei sistemi di trasduzione del segnale (Figura 3).

Ridotti livelli della catena z del TCR/CD3

La iperattività linfocitaria potrebbe essere correlata ai ridotti livelli della catena z del TCR. In effetti la sostituzione della catena z con la catena g a livello del TCR è responsabile del fenotipo iperattivabile delle cellule T. La ridotta concentrazione della catena z è legata a diversi fattori: 1) riduzione dei livelli del fattore di trascrizione Elf1 normalmente responsabile della trascrizione del gene codificante per la catena z; 2) aumentodei livelli di ubiquitinazione delle catene z responsabile di un aumento significativo del grado di degradazione intracellulare delle stesse catene z; 3) ridotta emiovita del mRNA che codifica per la catena z (per la presenza di una versione alternativa di splicing nella regione 3')

Aumentata espressione della catena Fcg.

Il deficit della catena z nel complesso TCR/CD3 fa si che la catena g prenda il posto della catena z nel sistema m molecolare di traduzione del recettore T. Questa sostituzione aumenta ulteriormente il grado di eccitabilità delle cellule ed è responsabile in parte degli elevati livelli di Ca++ intracellulare e dell'aumento del grado di fosforilazione tirosinica.

E' possibile ridisegnare l'architettura del TCR/CD3 nel LES?

Poiche 2 o più catene, la molecola TCR h, che rappresenta la variante di splicing della catena TCRz e la catena Fcg originariamente identificata come componente del recettore FceRI, potrebbero divenire parte del TCR al posto della catena z mancante. Normalmente la catena z si associa con la kinasi ZAP-70 e consente di tradurre il segnale all'interno dei linfociti T; nelle cellule T di pazienti con LES la catena g prende il posto di quella z e si associa con la kinasi Syk ma non con ZAP-70. Quindi nel LES il TCR traduce segnali utilizzando sistemi di trasduzione che normalmente si localizzano nelle cellule B con un complesso FcRg-Syk che ha sostituito il normale complesso z-z-ZAP-70. Poiche è ormai chiaro che FcRg-Syk traduce segnali circa 100 volte più efficacemente che z-z-ZAP-70, la sua presenza in cellule T potrebbe spiegare la supereccitabilità di queste cellule (Figura 4).

Manifestazioni Cliniche

All'esordio il LES potrebbe coinvolgere solamente un sistema (con manifestazioni aggiuntive più tardivamente) o essere multisistemico. Le manifestazioni cliniche del LES sono elencate nella tabella sottostante:

Tabella 9

Manifestazioni Cliniche del Lupus Eritematoso Sistemico
Sintomi Sintomi durante il decorso clinico (%)
SistemiciAffaticamento, Malessere, Febbre, Anoressia, Nausea, Perdita di peso.   95
Muscolo/ScheletriciArtralgie/MialgiePoliartrite non erosivaDeformità alle maniMiopatia/MiositeNecrosi Ischemica dell'osso 95601040/5 15  
CutaneiRash MalareRash DiscoideFotosensibilitàUlcere OraliAltri Rash: maculopapulare, urticarioide, bolloso, lupus cutaneo subacutoAlopeciaVasculitePanniculite 501570404040205 80
EmatologiciAnemia (delle malattie croniche)Anemia EmoliticaLeucopenia (< 4000/mm3)Linfopenia (< 1500/mm3)Trombocitopenia (< 100000/mm3)Fattori anticoagulanti in circoloSplenomegaliaLinfoadenopatia 701065501510-201520 85
NeurologiciDisfunzioni CognitiveSindromi organiche dell'encefalo-Psicosi-Crisi ConvulsiveCefaleaAltreNeuropatia Periferica 50351020251515 60
CardiopolmonariPleuritePericarditeMiocarditeEndocardite (Libman-Sacks)Versamento PleuricoPolmonite LupicaFibrosi Interstiziale Ipertensione PolmonareARDS/Emorragia 5030101030105< 5< 5 60
RenaliProteinuria > 500 mg/24hCilindriSindrome NefrosicaInsufficienza Renale 5050255-10 50
GastrointestinaliNon specifici (anoressia, nausea, dolore, diarrea)Vasculiti con sanguinamento e perforazione AsciteAumento degli enzimi epatici 305< 540 45
TrombosiVenosaArteriosa 105 15
Morte fetale   30 (delle gravidanze)
OculariVasculite RetinicaCongiuntivite/EpiscleriteSindrome Sicca 51015 15

 

Manifestazioni cutanee

Le manifestazioni cutanee vengono classificate in specifiche e non specifiche (tabella 10). Le lesioni specifiche comprendono le lesioni discoidi (figura 5), e le lesioni del lupus cutaneo subacuto (SCLE; Subacute cutaneous LES): lesioni papulo-squamose e lesioni anulari policicliche (figura 6, A e B). Le lesioni non specifiche includono: lesioni bollose, panniculite, alopecia, vasculite, lesioni di tipo orticarioide, livedo reticularis, fenomeno di Raynaud, fotosensibilità, ulcerazioni orali, alterazioni ungueali, mucinosi cutanea e noduli reumatoidi.

Tabella 10

Alterazioni cutanee nel LES
Specifiche Non specifiche
Lesioni AcuteDermatite Malare (rash malare)Eritema generalizzatoLupus bolloso Panniculite lupica Alopecia Vasculite Lesioni vasculitiche di tipo orticarioide
Lesioni subacute (Lupus cutaneo subacuto)PapulosquamosoAnulare/Policiclico Livedo reticularis Fenomeno di RaynaudFotosensibilità Ulcerazioni orali
Lesioni CronicheLupus discoide localizzatoLupus discoide generalizzatoLupus profondo Alterazioni ungueali Mucinosi cutanea Noduli reumatoidi
LES neonatale Dermatite malare (rash malare)  

 

Manifestazioni Muscolo/Scheletriche

Tabella 11

Manifestazioni muscolo/scheletriche nel LES
Poliartralgia
Poliartrite
Artropatia di Jaccoud
Tenosinovite
Rottura dei tendini
Lesioni ossee cistiche
Osteopenia diffusa
Mialgie
Ipostenia muscolare prossimale
Miosite

 

Il coinvolgimento articolare, sia in forma di poliartralgie, che in vere forme poliartritiche rappresenta uno delle più comuni manifestazioni del LES. L'artralgia o una modesta artrite con rigidità mattutina è infatti uno dei più comuni segni iniziali del LES (circa il 76% dei pazienti sviluppa una vera artrite). L'artrite tra l'altro è talvolta la prima manifestazione della malattia e potrebbe comportare l'erronea diagnosi di artrite reumatoide (figura 8). Vengono di solito coinvolte le piccole articolazioni delle mani (interfalangee prossimali, metacarpofalangee, polsi), ma anche ginocchi e le articolazioni dell'anca in maniera simmetrica analogamente all'artrite reumatoide. Diversamente da quest'ultima, l'artrite del LES non è erosiva né destruente per le strutture articolari. Un sottogruppo di pazienti con LES, comunque, presenta una forma di artrite erosiva con caratteristiche del tutto sovrapponibile (erosiva e destruente) a quella osservata nei pazienti con artrite reumatoide. Questo sottogruppo di pazienti definito "rhupus", presenta di solito il fattore reumatoide in aggiunta alle tipiche caratteristiche sierologiche del LES. Si tratta probabilmente di coesistenza di artrite reumatoide e LES nello stesso paziente. Talvolta l'artrite lupica può indurre deformità articolare permanente, con deviazione ulnare e sublussazione di solito reversibili. Il termine "Artropatia di Jaccoud" descrive la deformità dell'artrite lupica conseguenza a fenomeni di fibrosi periarticolare e lassità legamentosa.La maggior parte dei pazienti con artropatia di Jaccoud delle mani presenta una artropatia deformante del piede con alluce valgo, sublussazione delle articolazioni metatarso-falangee ed ampliamento dell'avampiede. Sono stati riportati casi di interessamento del gomito con contrattura in flessione di tale articolazione. L'aspetto radiografico delle manifestazioni articolari in corso di LES di solito comprende rigonfiamento dei tessuti molli, osteopenia diffusa, riduzione degli spazi articolari, acrosclerosi, e lesioni cistiche dell'osso. Di solito non si evidenzia, tranne in rare circostanze, un danno erosivo. La necrosi avascolare dell'osso di solito è piuttosto rara in pazienti con LES non trattati con corticosteroidi per lungo tempo. Occasionalmente in aggiunta ai fenomeni di lassità legamentosa come parte integrante dell'artropatia di Jaccoud, si possono evidenziare fenomeni di tenosinovite e rottura spontanea dei tendini (soprattutto in pazienti con terapia steroidea). Poiché la tenosinovite può rappresentare una manifestazione iniziale di artropatia lupica, non sono sorprendenti sindromi da rottura tendinea in differenti sedi come la rotula, il bicipite, i tricipiti e le mani (tendini estensori delle dita). L'esame istologico della sinovia, durante la fase acuta dell'artrite lupica, rivela un modesto infiltrato cellulare infiammatorio perivascolare, una leggera proliferazione sinoviale e depositi di fibrina lungo le cellule sinoviali. In stadi più avanzati la proliferazione delle cellule sinoviali è più marcata ma non raggiunge quasi mai i livelli osservati nell'artrite reumatoide. Due complicanze articolari del LES, l'artrite settica e l'osteonecrosi potrebbero confondere la diagnosi di sinovite lupica acuta. Sebbene l'artrite settica sia poco frequente nei pazineti con LES, anche in condizioni di elevata immunosoppressione farmacologica, deve essere sempre sospettata quando una articolazione presenta segni di flogosi imponenti e molto più marcate di altre. In tale circostanza è necessario l'aspirazione e la coltura del liquido sinoviale ai fini di escludere una vera infezione.

Il coinvolgimento muscolare nel LES si estrinseca come mialgie, ipostenia muscolare prossimale, e rigidità muscolare. Sebbene parecchi pazienti presentino artralgie o artriti in aggiunta ai loro sintomi di coinvolgimento muscolare, suggerendo in tal caso che alcune mialgie potrebbero essere riferite al dolore a partenza articolare, diversi studi istopatologici hanno documentato alterazioni istopatologiche evidenti a livello muscolare. La miosite associata a LES è di solito molto modesta; spesso i livelli di CPK sono normali, sebbene i livelli di aldolasi potrebbero essere elevati. La miosite in corso di LES può manifestarsi anche all'esordio. Le biopsie muscolari in tale circostanza possono mostrare infiammazione perivascolare, interstiziale e perifascicolare, atrofia o polimiosite ed inclusioni microtubulari. Nel paziente trattato con corticosteroidi la presenza di debolezza muscolare potrebbe riflettere una miopatia da steroidi o da antimalarici piuttosto che una vera forma di miosite lupica. E' stata descritta anche una forma di miosite vacuolare in pazienti che non facevano uso di farmaci antimalarici.

Fibromialgia. Nella diagnosi differenziale della sintomatologia e dei segni di coinvolgimento muscolo-scheletrico del LES occorre prendere anche in considerazione la fibromialgia, piuttosto frequente in tale gruppo di pazienti. La fibromialgia deve essere distinta dall'artrite e dalla vera miosite per l'assenza di una vera artrite infiammatoria e per la mancanza di vera ipostenia. Tra l'altro la fibromialgia potrebbe accompagnare una vera artrite lupica e la sua presenza deve essere presa in considerazione programmando un trattamento terapeutico. La fibromialgia sembra contribuire in maniera significativa alla ridotta qualità di vita del paziente con LES.

Manifestazioni Cardiovascolari

Tabella 12

Manifestazioni cardiovascolari nel LES
Pericardite
Tamponamento cardiaco
Valvulopatie
Disfunzione diastolica del ventricolo sinistro
Vasculite coronarica ed infarto del miocardio
Ipertensione

 

Il coinvolgimento cardiaco in corso di LES sembra relativamente frequente. Da studi recenti condotti con l'ausilio di metodi diagnostici avanzati (ecocardiografia, metodica doppler) sembra chiaro che oltre l'80% dei casi di LES presenta un interessamento del cuore. Recenti studi prospettici hanno infatti delineato la frequenza e l'impatto in termini di morbilità e mortalità delle manifestazioni cardiologiche in corso di LES come le valvulopatie, la disfunzione miocardica e le malattie del pericardio. In altri studi è stato valutato il grado di morbilità e/o mortalità della vasculopatia coronarica in corso di LES; essa incide probabilmente in maniera sostanziale contribuendo a circa un terzo dei casi di morte per cardiopatia in pazienti con LES.

Pericardite. La pericardite è la più comune delle manifestazioni cardiache in corso di LES. Si estrinseca nel 25% dei soggetti affetti da LES e viene evidenziata nel 62% dei reperti autoptici.

Il tamponamento cardiaco, è un fenomeno estremamente raro nei pazienti con LES (1% circa). Nonostante la elevata frequenza di fenomeni infettivi e pericarditici, la pericardite settica in corso di LES è estremamente rara. La diagnosi clinica è spesso difficile e dipende da una costellazione di dati: a) la presenza del tipico dolore precordiale che si accentua con gli atti del respiro, con la rotazione del tronco e con la tosse e si attenua con la posizione seduta con busto inclinato in avanti; b) la presenza di sfregamenti pericardici e c) dalle tipiche alterazioni elettrocardiografiche: sopra-slivellamento del tratto ST che interessa molte derivazioni (3-4 derivazioni periferiche e 4-5 precordiali) ed alterazioni dell'onda T (di solito più tardivamente) rappresentata da appiattimento e/o inversioni. In alcuni casi la pericardite è pauci-sintomatica e viene svelata solamente dagli esami strumentali (rx-torace, eco-cardiografia). In alcuni casi l'esame ecocardiografico svelala presenza di versamenti in sede posteriore in pazienti senza alcuna storia clinica che richiami l'interessamento pericardico. Nei pochi casi in cui si è studiato il liquido pericardico si sono evidenziati: una significativa leucocitosi con prevalenza di neutrofili, bassi livelli di glucosio (rispetto ai livelli ematici), ridotta attività complementare e presenza di ANA. Alcuni pazienti potrebbero essere predisposti a cospicui versamenti pericardici in relazione ad altre patologie concomitanti come l'insufficienza renale cronica in fase terminale (uremia). Sono stati inoltre riportati casi di pericardite infettiva da batteri e/o miceti. La pericardiocentesi dovrebbe essere sempre eseguita in pazienti con tamponamento cardiaco o in quelli con sospetto di pericardite infettiva. Seppure improbabile, alcuni soggetti con LES e manifestazioni pericardiche possono sviluppare forme costrittive capaci importanti influenze emodinamiche. Da alcuni studi sembra che, rispetto ad altre manifestazioni cardiologiche, la pericardite non sia correlata direttamente alla presenza di anticorpi anti-fosfolipidi (lupus anticoagulante).

Endocardite/valvulopatie. Lo spettro delle valvulopatie lupus-correlate si è molto ampliato nel corso di questi ultimi anni fino ad includere il semplice ispessimento delle cuspidi valvolari con o senza disfunzione valvolare (insufficienza e/o stenosi) in aggiunta alle più caratteristiche lesioni valvolari della endocardite di Libman-Sacks (endocardite verrucosa non batterica). La prevalenza della valvulopatia lupus-associata oscilla tra il 18 ed il 74% in relazione alla coorte dei pazienti studiata, alla durata della malattia, ed al modo in cui è stata fatta la diagnosi (per esempio studi autoptici o ecocardiografia trans-esofagea). Nel LES anomalie valvolari possono progredire in forme emodinamicamente significative da richiede sostituzione protesica. E' stata inoltre riportato un aumentato rischio di endocardite infettiva da studi retrospettivi di paziente con LES. Poiché le lesioni valvolari potrebbero essere misconosciute e difficilmente valutabili ecocardiograficamente o clinicamente mute alcuni autori hanno indicato la possibilità di una profilassi antibiotica in tutti i pazienti con LES sottoposti a procedure (chirurgiche, odontoiatriche ecc.) che li espongono ad un rischio di infezione endocardica. La patogenesi delle lesioni valvolari nel LES è ancora poco chiara, ma fattori favorenti sono sicuramente: le vegetazioni verrucose delle cuspidi valvolari, fenomeni di valvulite, o rotture delle corde tendinee. La correlazione tra gli anticorpi anti-fosfolipidi e lo sviluppo di valvulopatie in pazienti con sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi primaria (non associata a LES) e secondaria (associata al LES) ha condotto alla ipotesi di un probabile coinvolgimento di tali autoanticorpi nella patogenesi della valvulopatia lupica. Comunque le alterazioni valvolarisono evidenti anche in pazienti con LES che non presentano tali autoanticorpi, suggerendo il coinvolgimento di altri fattori, ancora sconosciuti, in aggiunta agli anticorpi anti-fosfolipidi.

Miocardite. La miocardite dovrebbe essere sospettata in tutti i pazienti che presentano aritmie ipercinetiche e/o difetti di conduzione, cardiomegalia inspiegata con o senza scompenso cardiaco congestizio oppure in presenza di una tachicardia improvvisa. Tali pazienti spesso presentano una pericardite ed altre manifestazioni di LES in fase di attività (tra cui una miosite periferica). Lo scompenso cardiaco congestizio è una caratteristica meno frequente del LES e risulta di solito secondario ad una serie di fattori tra cui la miocardite stessa. Comunque la presenza di ipertensione e l'uso dei corticosteroidi potrebbero favorirne l'insorgenza. Una vera e propria miocardite si evidenzia nel 14% dei casi di LES conclamato. Sono stati segnalati anche rari casi in cui la miocardite rappresentava uno dei primi segni clinici della malattia. I pazienti con la malattia in fase di attività presentano inoltre una maggiore probabilità di presentare segni di disfunzione ventricolare sinistra soprattutto diastolica. Frequentemente, infatti si evidenzia un prolungamento del tempo di rilasciamento isovolumico proprio durante la fase di attività del LES. Il coinvolgimento miocardico nel LES potrebbe essere subdolo ed evidenziabile solamente con partcolari esami strumentali. Attraverso l'uso di tecniche di ecocardiografia a doppler pulsante, alcuni autori hanno dimostrato una alterata funzione ventricolare diastolica nel 64% dei pazienti con LES in fase di attività e nel 14% dei casi con LES inattivo; nessuno di tali pazienti presentava manifestazioni cliniche di scompenso, alterazioni elettrocardiografiche significative, segni di valvulopatia e/o pericardite. Tali studi hanno inoltre confermato che nei pazienti con malattia in fase di attività il passaggio alla fase di inattività comportava realmente un miglioramento della funzionalità vetricolare diastolica. In pazienti in cui si sospetta una miocardite, la biopsia endomiocardica potrebbe essere considerato l'unico esame sicuramente diagnostico.

Cardiopatia ischemica. Fenomeni ischemici ed infarto del miocardio sono relativamente poco frequenti; si tratta delle conseguenze di fenomeni di aterosclerosi coronarica oppure di unprocesso vasculitico che coinvolge i vasi coronarici. In effetti l'aterosclerosi rappresenta una significativa causa di morte o morbilità in pazienti con LES. Il grado di mortalità per vasculopatia coronarica in pazienti con LES è circa 9 volte più elevata rispetto alla popolazione generale. Severe lesioni ateromasiche a livello coronarico sono state riscontrate in pazienti con LES anche al di sotto dei 35 anni. Sebbene la patogenesi di questo fenomeno di aterosclerosi "accelerata" non sia ancora ben chiara, è quasi certo che parecchi fattori possano concorrere a tal danno. I tradizionali fattori di rischio per l'aterosclerosi come l'ipertensione, l'obesità, l'iperlipidemia sono spesso osservati con una frequenza maggiore proprio nei pazienti con LES. Il 53% di questi pazienti hanno 3 o più fattori di rischio per la malattia ateromasica. La dislipidemia indotta dai corticosteroidi e le complicanze risultanti dal coinvolgimento d'organo dato dalla stessa malattia (nefropatia ed ipertensione) potrebbero potenziare il processo aterosclerotico. Da uno studio recente, tramite monitoraggio elettrocardiografico ed ecocardiografico, emerge una incidenza di malattia ischemica intorno al 16% dei pazienti con LES. Utilizzando tecniche radioisotopiche (scintigrafia con Tallio) alcuni autori hanno evidenziato anomalie suggerenti fenomeni ischemici e/o infartuali in oltre il 30% dei casi studiati.

Coronaropatia. La malattia coronarica nel LES rappresenta di solito una manifestazione dell'aterosclerosi generalizzata. La vasculite coronarica è molto meno frequente, e quando si manifesta è di solito associata con altre caratteristiche della malattia in fase di attività. Al contrario di quanto osservato per l'aterosclerosi coronarica che si estrinseca di solito con il LES in fase di inattività. La vasculopatia coronarica potrebbe inoltre essere associata alla presenza di anticorpi anti-fosfolipidi (sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi secondaria a LES).

Difetti di conduzione. I difetti di conduzione, compreso il blocco atrioventricolare, al di là del quadro di lupus neonatale (v. dopo) si estrinsecano soprattutto in pazienti con anticorpi anti-Ro (SS-A).

Ipertensione arteriosa. L'ipertensione è un fenomeno estremamente comune tra i pazienti con LES (oltre il 25% dei casi). L'ipertensione è probabilmente associata con la concomitante nefropatia lupica ed è spesso aggravata dall'uso dei corticosteroidi.

Manifestazioni Pleuro-Polmonari

L'incidenza delle malattie pleuro-polmonari indotte dal LES sembra piuttosto variabile. Alcuni autori suggeriscono che il coinvolgimento pleurico e polmonare si realizza nel 60% dei pazienti con LES nel contesto della durata complessiva della loro malattia; comunque un recente studio prospettico su 1000 pazienti con LES ha evidenziato un coinvolgimento polmonare clinicamente significativo nel 3% e pleurico nel 17% dei casi all'esordio della malattia. Dopo l'esordio e durante tutto il decorso clinico l'incidenza delle manifestazioni polmonari sale al 7-10% mentre quella delle manifestazioni pleuriche al 36-40%. E' probabile che il coinvolgimento polmonare subclinico sia molto più frequente. Le malattie respiratorie in corso di LES possono essere la conseguenza di un coinvolgimento diretto del polmone o della pleura oppure sono semplicemente conseguenze secondarie del coinvolgimento patologico di altri organi o apparati. Per esempio pazienti con insufficienza renale cronica in fase terminale e sindrome nefrosica possono sviluppare versamenti pleurici senza un diretto coinvolgimento patologico della pleura.Le più comuni manifestazioni pleuro-polmonari in corso di LES sono elencate nella tabella sottostante.

Tabella 13

Manifestazioni Pleuropolmonari nel LES
Malattie della pleura
Versamento pleurico
Polmonite lupica acuta
Emorragia polmonare
Interstiziopatia polmonare cronica e Fibrosi polmonare
Disfunzione dei muscoli respiratori e diaframmatica
Bronchiolite obliterante
Embolia polmonare
Atelettasie
Ipertensione polmonare

 

Manifestazioni Renali: Nefrite Lupica

La nefrite è stata riconosciuta come una componente del lupus eritematoso sistemico da Sir William Osler. I criteri ARA rivalutati nel 1982 definiscono il coinvolgimento renale come criterio diagnostico nel seguente modo: 1) proteinuria persistente e > di 0.5 g/die o > 3+ oppure; 2) presenza di cilindri cellulari, tubulari, granulari o misti. Il coinvolgimento renale evidenziato da semplici alterazioni urinarie (modesta proteinuria e/o microematuria) è in effetti molto comune in corso di LES, manifestandosi in oltre 50% dei pazienti. Inoltre, sebbene una nefrite clinicamente apparente si estrinseca nel 40-75% dei pazienti con LES (più spesso entro 5 anni dall'esordio), gli esami bioptici mostrano che la totalità dei pazienti con LES presenza segni di patologia glomerulare. Nel 5-25 % dei casi di LES la nefrite è la manifestazione di esordio. Nelle ultime due decadi sono stati compiuti molti sforzi al fine di conoscere meglio la malattia renale in corso di LES; è per tale motivo che gli studi bioptici hanno consentito di individuare diversi gruppi e sottogruppi di pazienti con prognosi e risposta alla terapia differente. Sono stati per tale motivo proposti diversi sistemi di classificazione della nefrite lupica. Tutti questi sistemi si basano su studi condotti con l'ausilio della microscopia luce, elettronica e la immunofluorescenza. Il classico lavoro di Pollak et al. (1964) e successivamente quello di Baldwin et al. (1970) hanno definito tre principali gruppi di pazienti con nefrite lupica. Successivamente sono stati individuati diversi sottogruppi in relazione agli studi condotti con l'ausilio della microscopia elettronica e dell'immunofluorescenza. La gran parte del danno glomerulare è indotto dalla formazione di immunocomplessi all'interno della parete dei papillari glomerulari; comunque anche la microangiopatia trombotica potrebbe giocare qualche ruolo patogenetico nel gruppo di pazienti che presentano elevati livelli di anticorpi anti-fosfolipidi.

Presentazione clinica della nefropatia lupica

Nella nefropatia lupica si possono evidenziare praticamente tutti i tipi di anomalie glomerulari, tubulari e vascolari. Nella maggior parte dei pazienti, la nefropatia lupica è un problema cronico con periodiche remissioni ed esacerbazioni. Nel 25% dei casi è responsabile della presentazione clinica del LES. Le manifestazioni cliniche dell'iniziale coinvolgimento renale nel LES possono essere spesso subdole e per quest'ultimo motivo spesso trascurate. L'ematuria, la proteinuria e la presenza di un sedimento attivo sono spesso intermittenti e non sempre facilmente svelabili. Segni precoci possono essere la presenza di ipertensione o nicturia che riflette già un deficit nella capacità di concentrazione delle urine. Sfortunatamente vi è una solo una scarsa correlazione tra le alterazioni urinarie e lemanifestazioni cliniche con l'aspetto istopatologico. L'edema periferico è una comune manifestazione della nefropatia lupica di solito associato alla sindrome nefrosica della forma membranosa (classe V) sebbene anche le severe forme proliferative (con crescents) possono condurre alla sindrome nefrosica ed all'edema periferico. La concomitante presenza di ipertensione deficit della funzionalità renale ed un attivo sedimento testimonia di solito una lesione proliferativa. La glomerulonefrite rapidamente progressiva è di solito associata con lo sviluppo di semilune glomerulari nel contesto di forme nefritiche proliferative e comporta lo sviluppo precoce di insufficienza renale. Sebbene dal punto di vista istopatologicoil coinvolgimento tubulointerstiziale è frequente, sindromi da coinvolgimento tubulare sono di rara osservazione nei pazienti con nefropatia lupica anche se sono state ampiamente descritte. Tra queste ultimesi evidenziano deficit di concentrazione delle urine, ed acidosi tubulare distale. L'acidosi tubulare distale di tipo IV iporeninemica associata a bassi livelli di aldosterone può essere causa di ipokaliemia.

Tabella 14

Caratteristiche cliniche dei pazienti con nefrite lupica
Caratteristica % dei pazienti con nefrite
Proteinuria 100
Sindrome nefrosica 45-65
Cilindri granulari 30
Cilindri eritrocitari 10
Microematuria 80
Macroematuria 1-2
Ridotta funzione renale 40-80
Riduzione rapida della funzione renale 30
Insufficienza renale acuta 1-1
Ipertensione 15-50
Iperkaliemia 15
Alterazioni tubularia 60-80
* di solito asintomomatiche

 

Valutazione della funzione renale

E' essenziale che il medico prenda seria in considerazione il coinvolgimento renale nel LES. Gli indici sierologici di funzionalità renale ed un semplice esame delle urine devono essere parte integrante ed importante degli esami periodici da consigliare ed eseguire in pazienti affetti da LES. La valutazione del sedimento urinario ha una enorme importanza oltre che nella diagnosi anche nel monitoraggio della nefropatia lupica. Una glomerulonefrite attiva può essere evidenziata ad esempio da ematuria (micro o macroscopica) e da cilindruria (cilindri granulari, eritrocitari, leucocitari). La presenza di cilindri cerei indica inoltre una glomerulonefrite presente da lungo tempo. La presenza di piuria microscopica associata o meno ad ematuria staad indicare spesso lo sviluppo di una fase di flogosi glomerulare così come la presenza di eritrociti dismorfici nel sedimenti indicano di solito una sorgente glomerulare. Sebbene le grossolane alterazioni del sedimento vengono quasi sempre valutate dal medico curante, spesso i cambiamenti minori del sedimento non vengono invece presi nella corretta considerazione. Alcuni autori hanno per tale motivo analizzato il valore predittivo delle anomalie del sedimento urinario in corso di nefropatia lupica come la microematuria e la presenza di cilindri cerei o granulari; sebbene non si è dimostrata correlazione tra la sopravvivenza dei pazienti e la presenza di queste anomalie del sedimento (almeno all'inizio della malattia), la scomparsa di tali anomalie (che si manifesta in un periodo medio di 12 mesi dopo il trattamento) ha un effetto favorevole sulla sopravvivenza. Per tale motivo è sempre necessario un esame delle urine per lo studio della clearance delle creatinina, della proteinuria e del sedimento, nonché una determinazione dei livelli di creatinina sierica. A tal proposito deve essere preso in considerazione il fatto che diversi fattori possono influenzare e rendere non sempre accurati e significativi i test di funzionalita/integrità renale. Per esempio la i livelli di creatinina sierica potrebbero non riflettere esattamente l'estensione del danno renale a causa della ridotta produzione di tale sostanza per la presenza concomitante di miopatia infiammatoria o indotta da steroide o atrofia muscolare da inattività fisica prolungata. Sebbene la valutazione della clearance della creatinina potrebbe evitare tale errore legato alla ridotta produzione di creatinina, il grado di danno renale potrebbe anche essere sottostimato a causa dell'iperfiltrazione, specialmente nella forma membranosa (classe V), da aggiustamenti emodinamici a carattere compensatorio, dall'ipertrofia dei nefroni e dalla secrezione tubulare di creatinina. Quindi un declino della funzione renale potrebberendersi evidente tramite gli esami ematochimici (creatinina sierica, BUN) solo dopo che i livelli reali di funzionamento renale siano ridotti di oltre di 50%. E' stato proposto che l'insufficienza renale in pazienti con danno glomerulare sia più frequentemente il risultato della distruzione dei nefroni e da fenomeni di sclerosi/atrofia dei tubuli e dell'interstizio, che sono di solito eventi più tardivi del danno glomerulare nell'ambito della nefropatia lupica. Non è quindi sorprendente che la funzione renale, come misurata da semplici test clinici come la creatinina sierica e la clearance della creatinina, sia spesso preservata fino agli stadi più avanzati del danno renale; è quindi plausibile che i test sieroematici di valutazione della funzionalità renale sottostimano il reale grado di danno renale. Per contro una sovrastima del danno renale è particolarmente probabile in pazienti trattati con una varietà di farmaci come i FANS, i diuretici, e gli ACE-inibitori. A tal proposito la valutazione della clearance della creatinina durante untrattamento con H2-antagonisti (es. Cimetidina)e test specifici della funzione renale come la clearance del composto Iotalomato potrebbero essere molto più accurati. Il ruolo della biopsia renale rimane spesso controverso. Alcuni autori credono che tutti i pazienti con LES debbano sottoporsi a tale pratica diagnostica per identificare quei pazienti con danno renale maggiore senza segni clinici, determinandone quindi il tipo istologico per un miglior inquadramento diagnostico e terapeutico. La maggior parte dei medici comunque indica l'esecuzione di una biopsia solo in presenza di chiari indici laboratoristici di danno renale.

Box 1 Classificazione della nefrite lupica (2003)

Classe I Nefrite lupica mesangiale minimaGlomeruli normali alla microscopia luce, depositi mesangiali all'immunofluorescenza
Classe II Nefrite lupica mesangiale proliferativiIpercellularità puramente mesangiale o qualsiasi grado o espansione delle matrice mesangiale alla microscopia luce, con immunodepositi mesangiali
Classe III Nefrite lupica focaleaGlomerulonefrite segmentale o globale, endo- o extra-capillare coinvolgente < 50% di tutti i glomeruli, tipicamente con immunodepositi focali subendoteliali con o senza alterazioni mesangiali
Classe III (A)
Lesioni Attive: nefrite lupica proliferativa focale
Classe III (A/C)
Lesioni Attive e Croniche: nefrite lupica focale proliferativa e sclerosante
Classe III (C)
Lesioni Croniche inattive con sclerosi glomerulare: nefrite lupica focale sclerosante
Classe IV Nefrite lupica diffusabGlomerulonefrite segmentale o globale, endo- o extra-capillarecoinvolgente ? 50% di tutti i glomeruli, tipicamente con immunodepositi subendoteliali diffusi con o senza alterazioni mesangiali. Questa classe è divisa in nefrite lupica diffusa segnentale (IV-S) quando ? 50% dei glomeruli coinvolti presenta lesioni segmentali e nefrite lupica diffusa globale (IV-G) quando quando ? 50% dei glomeruli coinvolti ha lesioni globali. Segmentale è definita come lesione glomerulare che coinvolge meno della metà delle anse capillari. Questa classe include casi con depositi diffusi "wire loop" ma con poca o nessuna proliferazione glomerulare.
Classe IV-S (A)
Lesioni Attive: nefrite lupica proliferativa segmentale diffusa
Classe IV-G (A)
Lesioni Attive: nefrite lupica proliferativa globale diffusa
Classe IV-S (A/C)
Lesioni Attive e Croniche: nefrite lupica proliferativa segmentale diffusa e sclerosante
Classe IV-G (A/C)
Lesioni Attive e Croniche: nefrite lupica proliferativa gobale diffusa e sclerosante
Classe IV-S (C)
Lesioni croniche inattive con sclerosi: nefrite lupica diffusa segmentale sclerosante
Classe IV-G (C)
Lesioni croniche inattive con sclerosi: nefrite lupica diffusa globale sclerosante
Classe V Nefrite lupica membranosaImmunodepositi subepiteliali globali o segmantali o loro sequele morfologiche alla microscopia luce ed all'immunofluorescenza o microscopia elettronica con o senza alterazioni mesangiali La nefrite lupica di classe V potrebbe manifestarsi in combinazione con classe III o IV ed in questi verrebbe diagnosticataLa nefrite lupica di classe V potrebbe mostrare sclerosi avanzata
Classe VI Nefrite lupica sclerosante avanzata?90% dei glomeruli globalmente sclerotici senza attività residua
Da Weening JJ et al. The Classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. Kidney Int. 2004; 65: 521-530

 

Box 2 Definizioni

Diffusa: Una lesione coinvolgente ? 50% dei glomeruli
Focale: Una lesione coinvolgente < 50% dei glomeruli
Globale: Una lesione coinvolgente più della metà del glomerulo
Segmentale: Una lesione coinvolgente meno della metà del glomerulo
Ipercellularità mesangiale: Almeno 3 cellule mesangiali per regione mesangiale in una sezione spessa 3 micron
Proliferazione endocapillare: ipercellularità endocapillare legata ad un aumentato numero di cellule mesangiali, cellule endoteliali e monociti infiltrantiche causano restringimento del lume del capillare glomerulare
Proliferazione extracapillare o semilune (crescents): proliferazione cellulare extracapillare di più dim 2 strati cellulari occupanti un quarto o più della circonferenza capsulare glomerulare

 

Manifestazioni Neuro-psichiatriche

Nel 1982 la revisione dei criteri di diagnosi ha portato ad includere tra essi le crisi convulsive ed i quadri di psicosi (in assenza di farmaci o conosciute alterazioni metaboliche). Tale inclusione seppure necessaria è alquanto riduttiva data la variabilità ed il polimorfismo clinico delle manifestazioni neuro-psichiatriche. In effetti i pazienti affetti da LES con manifestazioni neuro-psichiatriche possono presentarsi con una miriade di sintomi focali e/o diffusi coinvolgenti l'encefalo, il midollo spinale, il sistema nervoso periferico ed autonomo (tabella 15).Il paziente può presentarsi con una combinazione di sintomi diffusi, focali oppure una combinazione di essi. Distinguere queste differenti presentazioni può essere importante in quanto legate a meccanismi patogenetici differenti e quindi richiedenti differente approccio terapeutico.

Tabella 15

Manifestazioni Neuropsichiatriche nel Lupus Eritematoso Sistemico
Sistema Nervoso centrale
Manifestazioni diffuse (35-60%) Crisi convulsive (15-35%)
Sindromi organiche dell'encefalo
  • Disfunzioni organiche amnestico/cognitive
  • Demenza
  • Alterazioni della coscienza
  • Grande Male
  • Focali
  • Temporali
  • Piccolo Male
Sindromi Psichiatriche
  • Psicosi
  • Turbe dell'umore
  • Disordini affettivi
Altre
  • Cefalea
  • Meningite asettica
  • Pseudotumor cerebri
  • Idrocefalo normotensivo
Manifestazioni focali (10-35%)  
  • Neuropatie craniche
  • Accidenti cerebrovascolari/Strokes
  • Mielite traversa
  • Disordini del movimento
 
Sistema nervoso periferico
Neuropatie periferiche (10-20%)
  • Polineuropatia sensoriale
  • Mononeurite multipla
  • Polineuropatia recidivante cronica
  • Sindrome di Guillain-Barré
Altre
  • Neuropatia autonomica
  • Miastenia gravis
  • Sindrome di Lambert-Eaton

Tabella 16

Frequenza delle manifestazioni neuropsichiatriche nel LES
Range (%)
Manifestazioni neuropsichiatriche Pazienti NPLE(n = 789) Pazienti con LES(n = 2563)
Qualsiasi manifestazione 100 11-60
Sistema nervoso centrale    
Manifestazioni diffuse    
Sindromi Organiche dell'encefalo 6-45 3-21
Psicosi/Depressione 8-61 5-27
Manifestazioni Focali    
Neuropatie craniche 4-44 3-16
Strokes 4-33 4-13
Mielite trasversa 0-3 0-1
Disordini del movimento 0-8 0-2
Crisi convulsive 10-58 6-26
Sistema nervoso periferico 4-46 2-21
NPLE: Neuropsychiatic Lupus erythematosus

Tabella 17

Meccanismi patogenetici responsabili dei sintomi neuropsichiatrici nel LES
Primari Secondari
Mediati da autoanticorpi Infezioni
Anticorpi anti-neurone Ipertensione
Occlusione vascolare
  • Vasculite mediata da immunocomplessi
  • Emoagglutinazione causata dal rilascio di anafilotossine per mezzo di immunocomplessi
  • Ipercoagulabilità associata ad anticorpi anti-fosfolipidi
  • Trombosi
  • Emboli di origine cardiaca
Farmaci
  • Overdose da stupefacenti
  • Corticosteroidi
  • FANS
  • Idrossiclorochina
  • Azatioprina
Effetto di citochine Uremia
Combinazione di meccanismi Alterazioni elettrolitiche
Ipossia
Febbre
Malattie della tiroide
Porpora trombotica trombocitopenica
Aterosclerosi
Emboli da vegetazioni valvolari cardiache
Ematoma subdurale
Linfoma cerebrale
Fibromialgia
Depressione reattiva
Da West, S. G. "Neuropsychiatric lupus" Rheum. Dis. Clin. North Am. 1994, (20) 129.

 

Metodologia diagnostica del Lupus neuropsichiatrico

La diagnostica del lupus neuropsichiatrico si avvale di un ampio numero di esami ematochimici e strumentali.

Tabella 18

Tests di laboratorio ed indagini strumentali utili nella diagnosi di NPLE
Esami ematochimici
  • Emocromo completo con formula
  • Striscio periferico
  • Creatininemia/clearance della creatinina
  • Esame delle urine
  • Test di funzionalità epatica
  • Elettroliti
  • C3, C4, CH50
  • Dosaggio anticorpi anti-dsDNA
  • VES e PCR
  • Anticorpi anti-fosfolipidi
  • Glicemia/profilo lipidico

 

Lo striscio periferico dovrebbe includere la ricerca di schistociti per escludere la presenza di una porpora trombotica trombocitopenica. Il dosaggio degli autoanticorpi anti-fosfolipidi deve includere gli anticorpi anti-cardiolipina (ACA) ed il lupus anticoagulante (Lac) completi di isotipo. Potrebbero essere indicati altri test di valutazione degli stati di ipercoagulabilità (fattore V di leiden, fattore XII, proteina C e proteina S).

Gli anticorpi anti-neurone, antiribosoma-P, anti-linfocita, anti-glicolipidi, anti-neurofilamenti, anti-gliali, anti-gangliosidi, anti-sfingomielina, anti-cerebrosidi ed il dosaggio delle citochine solubili ha per ora solo un valore di studio e ricerca. Gli anticorpi antiribosomiali P comunque sembrano più specifici di LES e potrebbero avere un valore diagnostico soprattutto in casi di lupus neuropsichiatrico.

Il profilo lipidico e la glicemia sono utili in quanto definiscono altri importanti fattori di rischio morbigeno. Il dosaggio della omocisteina ha invece solo un valore di ricerca.

Tabella 19

Studio del liquor cefalorachidiano
  • Conteggio cellulare
  • Contenuto in proteine
  • Contenuto di glucosio
  • Coltura
  • Colorazione di Gram e con altre metodiche
  • VDRL
  • Indice IgG
  • Bande oligoclonali

 

Altri tests immunologici eseguibili sul liquor comprendono il dosaggio di anticorpi anti-neurone, anti-ribosoma P, complemento e citochine solubili.

Manifestazioni Ematologiche e linfoghiandolari

Le manifestazioni ematologiche costituiscono il 9° criterio per la diagnosi di LES e sono rappresentate da anemia emolitica con reticolocitosi e/o leucopenia con meno di 4000 leucociti/mm3, e/o linfopenia con meno di 1500 linfociti/mm3 e/o trombocitopenia (< 100000 piastrine/mm3).

Manifestazioni Gastroenteriche

Sintomi e segni di un addome acuto sono rari in pazienti con LES. Comunque la maggior parte dei pazienti con tali sintomi richiedono una laparotomia esplorativa in quanto le cause sono spesso legate a fenomeni vasculitici/arterite oppure a polisierosite. In pazienti con coinvolgimento addominale diversi studi hanno documentato una elevata incidenza di neuro-lupus, necrosi ossea avascolare, trombocitopenia, e la presenza del fattore reumatoide. Alcuni pazienti presentano una sintomatologia dispeptica aspecifica associata alla malattia in fase di attività, senza però una chiara evidenza di coinvolgimento dell'apparato gastroenterico. Ciòpotrebbe comunque essere legato a vasculopatia mesenterica, a flogosi peritoneale oppure all'uso di farmaci. Il coinvolgimento gastroenterico potrebbe inoltre presentarsi in diverse forme: vasculite mesenterica, patologia esofagea, malattia infiammatoria dell'intestino, patologia del fegato e/o del pancreas.

Manifestazioni Oculari

La vasculite retinica è una seria manifestazione oculare; in alcuni di questi casi la cecità può insorgere in pochi giorni e solo un trattamento immunosoppressivo può dimostrarsi efficace. L'esame del fundus oculi dimostra spesso aree di restringimento arteriolare e corpi citoidi (essudati bianchi) adiacenti ai vasi. Altre anomalie oculari del LES sono rappresentate da congiuntiviti, episcleriti, neurite ottica e sindrome sicca.

Manifestazioni vascolari

La presenza di trombosi vascolare può essere un problema importante nei pazienti con LES. Sebbene le lesioni vasculitiche presenti nel LES potrebbero essere responsabili di processi trombotici, recenti evidenze avrebbero preso in considerazione il ruolo degli autoanticorpi rivolti contro i fosfolipidi (lupus anticoagulante ed anticorpi anti-cardiolipina). In aggiunta a ciò alterazioni vascolari di tipo degenerativo dopo anni di esposizione dell'endotelio vascolare a danno immunologico (immunocomplessi circolanti, anticorpi anti-endotelio) così come la iperlipidemia indotta dai corticosteroidi predispongono al danno endoteliale (vascular injury) e quindi alle lesioni ateromasiche.

LES e Gravidanza

Il LES non sembra alterare il grado di fertilità delle donne affette, ma aborti spontanei e nascite premature sono frequenti (30-50%) specialmente in donne che possiedono l'anticoagulante lupico (Lac) o anticorpi anti-cardiolipina. Il trattamento delle donne gestanti con elevati livelli di Lac ed anticorpi anti-cardiolipina è controverso.

Tabella 20

Complicanze materne e fetali della gravidanza in pazienti con LES e le loro associazioni cliniche e sierologiche
Complicanze Associazioni cliniche e sierologiche
Materne  
Ipertensione, proteinuria Preesistente ipertensione; nefrite lupica; fattori di rischio per la tossiemia
Trombocitopenia Tossiemia; anticorpi antifosfolipidi
Attivazione del LES LES in fase attiva
Scompenso cardiaco congestizio Insufficienza renale; ipertensione; precedente cardiopatia
Insufficienza polmonare Fibrosi polmonare; ipertensione polmonare
Eventi tromboembolici Anticorpi anti-fosfolipidi (Lac ed anti-cardiolipina)
Fetali  
Morte Anticorpi anti-fosfolipidi; blocco cardiaco Congenito completo
Ritardo di crescita intrauterina Anticorpi anti-fosfolipidi; tossiemia
Prematurità Anticorpi anti-fosfolipidi; LES in fase attiva; elevate dosi di corticosteroidi; tossiemia
Lupus neonatale Anticorpi anti-Ro/SSA; anti-La/SSB
Malformazioni Esposizione a farmaci teratogeni

 

Diagnosi di LES

Per una patologia con manifestazioni così eterogenee ed un andamento non sempre prevedibile si pone il problema di utilizzare criteri diagnostici, che possano facilitare da un lato l'approccio diagnostico, edall'altro consentano una migliore possibilità di confronto tra dati clinici provenienti da pazienti differenti e da centri di cura diversi.

Criteri diagnostici

La diagnosi del LES rimane finora principalmente clinica, strettamente legata alla anamnesi ed alla storia di una malattia multisistemica con qualche dato di conferma evidenziato dal laboratorio.L'ARA (American Rheumatism Association; oggi American College of Rheumatology) ha pubblicato i criteri diagnostici per il LES (tabella 21). Sulla base dei criteri ACR è possibile formulare la diagnosi di LES quando sono presenti almeno 4 criteri, anche non contemporanei. Ricordiamo che: a) nei criteri ACR non sono più presenti il fenomeno di Raynaud e l'alopecia, in quanto del tutto privi di specificità; b) gli aspetti clinici del neuro-LES sono riduttivi, essendo limitate alle convulsioni ed alla psicosi; c) oltre agli anticorpi anti-Sm sono stati documentati altri tipi di autoanticorpi, anche se dotati di minore specificità. Occorre precisare che tali criteri hanno una sensibilità del 97%. Quando la malattia è in fase iniziale e confinata a pochi apparati o sistemi la diagnosi è molto difficile.

Tabella 21

Criteri per la diagnosi di Lupus Eritematoso Sistemico (1997)a
  • Rash malare
Eritema fisso, piano o rilevato sulle superfici malari.
  • Lupus discoide
Placche eritematose ben, demarcate, talvolta sopraelevate, infiltrate, con atrofia epidermica, teleangiectasie e desquamazione.
  • Fotosensibilità
Comparsa di manifestazioni eritematose, talvolta maculopapulose, dopo esposizione ai raggi solari.
  • Ulcere orali
Ulcere orali e nasofaringee osservate da un medico, di solito poco dolenti.
  • Artrite
Artrite non erosiva coinvolgente 2 o più articolazioni periferiche; caratterizzata da tumefazione, rigidità e versamento articolare.
  • Pleuriti/pericarditi
a.Pleurite; storia convincente di dolore pleuritico o sfregamento pleuricoevidenziato da un medico o evidenza di versamento pleurico;oppureb.Pericardite documentata (ECG o sfregamenti) o evidenza di versamentopericardico.
  • Disordini renali
a.Proteinuria persistente > 500 mg/24 h (> 3+), oppureb.Cilindri cellulari; possono essere ematici, granulari, tubulari o misti.
  • Disordini neurologici
a.Crisi convulsive in assenza di farmaci tossici, o di alterazioni metaboliche(es. uremia, chetoacidosi, alterazioni elettrolitiche);oppureb.Psicosi in assenza di farmaci tossici, o di alterazioni metaboliche (es. uremia, chetoacidosi, alterazioni elettrolitiche).
  • Disordini ematologici
  • Anemia emolitica con reticolocitosi;
oppure
  • Leucopenia (< 4000/mm3 in 2 o più occasioni)
oppure
  • Linfopenia (< 3000/mm3 in 2 o più occasioni)
oppure
  • Trombocitopenia (< 100000/mm3) in assenza di farmaci tossici.
  • Disordini immunologici
  • Anti-DNA: anticorpi contro il DNA nativo a titolo abnorme;
oppure
  • Anti-Sm: presenza di anticorpi contro l'antigene nucleare Sm;
oppure
  • Positività ad anticorpi anti-fosfolipidi basata su: 1) un livello sierico abnorme di ACA IgG o IgM, 2) positività ai test standard per Lac, o 3) una falsa positività a test sierologici per la sifilide per almeno 6 mesi e confermati ai test TPI (Treponema Pallidum Immobilization) FTAT (Fluorescent Treponemal Antibody test)
  • Anticorpi anti-nucleo
Abnorme titolo di ANA all'immunofluorescenza oppure ad un equivalente saggio in assenza di farmaci capaci di indurre ANA.
Se 4 di questi criteri sono presenti, anche non sincroni, è possibile fare diagnosi di LES (specificità del 98% e sensibilità del 97%). ACA: Anticorpi Anti-Cardiolipina; Lac: Lupus Anticoagulantea Hochberg, M.C. Updating The American College of Rheumatology revised criteria for the classification of Systemic Lupus Erythematosus [Letter]. Arthritis & Rheumatism 1997; 40: 1725

 

Esami di laboratorio

Alcuni esami di laboratorio possono giocare un ruolo importante nella diagnosi e nella gestione di un paziente con LES. Il coinvolgimento multisistemico viene in effetti evidenziato con l'ausilio di comuni esami di laboratorio. Il coinvolgimento renale, ad esempio viene evidenziato da alterazioni di alcuni esami ematochimici (BUN, creatinina), e dal semplice esame delle urine (proteinuria, microematuria, cilindruria) mentre un semplice esame emocromocitometrico consente di valutare il coinvolgimento ematologico del LES (anemia, leucopenia, piastrinopenia). La valutazione dell'assetto coagulativo (AP, aPTT) può consentire di evidenziare alterazioni legate alla presenza di anticorpi anti-fosfolipidi (Lac ed anti-cardiolipina). I test sierologici differiscono in termini di sensibilità e specificità ai fini diagnostici. Una positività agli anticorpi anti-nucleo (ANA) non è specifica di LES, poiché qualcosa come il 25% delle giovani donne presenta una positività agli ANA nel caso in cui vengano usate come substrato le cellule Hep2. E' comunque raro che una giovane donna sana abbia ANA ad elevato titolo. A ciò bisogna aggiungere che molte altre patologie sono associate alla presenza di ANA: altre malattie del connettivo, neoplasie, malattie autoimmuni della tiroide, infezioni (inclusa quella da HIV), epatiti croniche, e patologie interstiziali del polmone. Ecco perché occorre oltre agli ANA documentare la presenza di altri autoanticorpi. Gli anti-dsDNA e gli anti-Sm (Smith) sono molto specifici per il LES anche se non riscontrati in tutti i pazienti affetti da tale malattia. Gli anti-SSA/Ro sono presenti frequentemente nei pazienti con LES ma si riscontrano più frequentemente nella sindrome di Sjögren ed in madri si neonati affetti da LES neonatale.

Tabella 22

Autoanticorpi anti-nucleo (ANA)
Anticorpi anti-
DNA a singola elica (ssDNA):
Presenti nel 95% dei casi di LESPresenti anche in patologie non reumatiche (di natura infettiva, infiammatoria o neoplastica)Presenti nell'età senile
DNA a doppia elica o nativo (dsDNA):
Presenti nel 60-70% dei casi di LES, insieme ai precedenti
Desossiribonucleoproteine:
costituite dal complesso DNA-Istoni
Istoni (determinanti su H1, H2A, H2B, H3, H4 o complessi H2A-H2B, H3-H4):
Presenti nel 30-70% dei casi di LESPresenti nel 95% nel casi di lupus indotto da farmaciPresenti nel 15-20% dei casi di artrite reumatoide.

 

Tabella 23

Antigeni nucleari estraibili (ENA)
Anticorpi anti-
Antigene Sm, complessato a 6 specie di piccoli (small) RNA cellulari (Sm-RNA)
Presente nel 30-40% dei casi di LES
U1RNP (Ribonucleoprotein) associato ad un piccolo RNA nucleare, composto da 3 proteine specifiche e 9 proteine core.
Presenti nel 95% dei casi di Connettiviti mistePresenti nel LES insieme ad anticorpi anti-Sm
SSA/Ro ed SSB/La, associati ad altre classi di piccoli RNA cellulari, localizzati sia nel nucleo che nel citoplasma
Presenti nei casi di Sindrome di Sjögren associati a frequenti manifestazioni extraghiandolariPresenti in alcuni sottotipi di LES (lupus cutaneo subacuto, sindrome simil-lupica associata a deficit omozigote di C2 o C4, lupus neonatale)
Jo-1 (istidil-tRNA sintetasi) a localizzazione citoplasmatica
Presenti nel 30% dei casi di polimiosite degli adulti
Scl-70 (DNA-topoisimerasi I) complessato al DNA e localizzato nel nucleo
Presenti nella sclerodermia con progressivo coinvolgimento degli organi interni (30%)
PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen), correlato ad una proteina di 33 Kd
Presenti nel 3% dei casi di LES
Centromero (antigeni costituiti dalle proteine Cenp- A, B, C.
Presente in alcuni casi di Sclerodermia, detti CREST

 

Biopsia renale

Il ruolo della biopsia renale travalica il semplice quesito diagnostico, in quanto gioca un ruolo importante dal punto di vista prognostico attraverso la possibilità di valutare gli indici di attività e di cronicità (v. prima).

La probabilità di diagnosi

La distinzione tra le principali categorie di malattie autoimmuni ad interessamento sistemico, come il LES, la sclerodermia, la dermatomiosite, la sindrome di Sjögren può spesso essere difficoltosa in quanto i pazienti sviluppano diversi sintomi e molti di questi sono comuni nelle diverse sindromi. Inoltre spesso i reumatologi osservano un cambiamento di presentazione dell'aspetto clinico tanto da configurare sindromi miste e difficilmente inquadrabili dal punto di vista diagnostico. Ecco perché alcuni autori hanno proposto una scala di probabilità clinica che valutasse la probabilità di fare diagnosi in una data circostanza di sintomi e segni. La scala prevede un range numerico che va da 0 a 100 con 4 punti chiave: 0 = "non possibile"; 25 = "concepibilema improbabile"; 50 = "possibile"; 75 = "probabile"; 100 = "certa e definitiva". Questo sistema è basato su tre aspetti importanti: 1) il titolo degli ANA (escludendo la componente citoplasmatica che generalmente non è specifica); 2) il tipo di antigene ENA presente (anti-Sm) e 3) pochi caratteri clinico-laboratoristici (rash malare, lesioni discoidi, sierosite, anomalie ematologiche, e bassi livelli di complemento). I valori ANA sono correlati ad un valore cut-off di laboratorio di 1:40 (potrebbero non coincidere con quelli di altri laboratori che utilizzano substrati differenti) per i soggetti di età £ 50 anni mentre di 1:80 per i soggetti età superiore ai 50 anni (in tal modo si riduce il numero dei falsi positivi in questo gruppo di età).

Tabella 24

Probabilità diagnostica del LES

Probabilità diagnostica (%) ANA a Laboratorio immunologico b Segni clinici
90 ³ 1:80 Anti-dsDNA o anti-Sm  
90 ³ 1:80   Rash malaredocumentato
80 ³ 1:160   Rash malare e fotosensibilità
80 ³ 1:160 Bassi livelli di complemento Sierosite
70 ³ 1:160 Bassi livelli di complemento Lesioni discoidi
60 ³ 1:160 Anti-RNP, Anti-SSA/Ro, anti-SSB/La, anti-fosfolipidi Linfocitopenia (<1000/mm3)
50 ³ 1:80 Nessuna anomalia Alterazioni cutanee non specifiche, fotosensibilità non documentata, o rash malare**
25 ³ 1:80 Nessuna anomalia Astenia intensa, artralgie e mialgie
* La scala di probabilità (sicurezza diagnostica) è rappresentata da 4 punti: 0 = non possibile; 25 = possibile ma improbabile; 50 = possibile; 75 = probabile; 100 = assoluta.a gli anticorpi anti-nucleo non dovrebbero includere colorazione citoplasmatica ad eccezione del caso in cui mitocondri, centriolo, golgi siano identificati positivi. L'età superiore a 50 anni, farmaci, o neoplasie potrebbero elevare gli ANA in maniera non specifica.b Gli esami di laboratorio includono gli ENA (Sm, dsDNA, SSA, SSB ed RNP) così come il dosaggio dei fattori complementari.

 

Prognosi del LES

Le nostre conoscenze sulle prospettive prognostiche del LES si sono evolute nelle ultime decadi sia per una migliore comprensione dei meccanismi patogenetici della malattia, sia attraverso lo sviluppo di metodiche e di nuovi strumenti diagnostico-terapeutici. Negli ultimi quattro decenni il grado di sopravvivenza dei pazienti con LESè notevolmente aumentato passando da meno del 50% a 5 anni nel 1955, ad oltre il 90% di sopravvivenza a 5 anni negli ani 90. Studi recenti indicano una sopravvivenza di oltre il 70% dei pazienti a 20 anni dalla diagnosi. Diverse e molteplici sono le motivazioni di tale successo, in parte già citate: migliori modalità terapeutiche per il lupus, come l'uso più razionale dei corticosteroidi e dei farmaci immunosoppressivi, i miglioramenti della terapia medica in generale come l'uso di antibiotici sempre più efficaci, la disponibilità di agenti anti-ipertensivi di più sicuro effetto e la disponibilità di emodialisi e trapianto. Comunque le modalità di evoluzione della malattia non sono combiate in modo significativo (patomorfosi) negli ultimi due decenni. Purtroppo anche registrando tali successi il grado di mortalità dei pazienti con LES è ben tre volte superiore a quello della popolazione generale. Le cause di morte nei pazienti con LES possono essere correlate direttamente alla malattia oppure alla terapia e/o alle complicanze. Le cause correlate direttamente alla malattia includono la riattivazione della malattia (flare), la encefalopatia da vasculite del SNC, la perforazione intestinale da vasculite mesenterica, e la insufficienza terminale d'organo coinvolgente il rene, il cuore e/o i polmoni. La stessa terapia del LES potrebbe essere una causa di morte: infezioni fatali in soggetti immunocompromessi o perforazione da ulcera peptica da farmaci. In aggiunta alle considerazioni generali di un miglioramento della prognosi dei pazienti con LES negli ultimi anni, esistono dei fattori capaci di influenzare la prognosi del paziente con LES. Questi includono la razza, il sesso, l'età di esordio e lo status socio-economico.

Differenze razziali. I pazienti con LES di razza nera sembrano avere una prognosi complessivamente peggiore di quelli di razza bianca. Mentre la razza non sembra costituire un importante fattore prognostico in analisi di regressione logistica di uno studio multicentrico pubblicato da Ginzler e coll., si è dimostrato invece un fattore importante in un altro studio pubblicato da Reveille e coll. Su un gruppo di ben 389 pazienti. E' stato difficile separare gli effetti legati realmente alla razza da quelli correlati allo status socio-economico. In altri studi per esempio non si è valutata alcuna differenza tra le due razze a parità di condizionio socuioeconomiche.

Sesso. La relazione tra il sesso e la prognosi del LES è piuttosto controversa. Alcuni autori hanno suggerito una più elevata mortalità in donne rispetto ad uomini affetti da tale malattia, mentre altri autori hanno addirittura evidenziato il contrario. Il sesso non sembra quindi costituire un significativo fattore prognostico. I due studi più significativi in tal senso: l'analisi statistica di Ginzler e coll. e lo studio di coorte dell'università di Toronto, non evidenziano alcuna correlazione in tal senso.

Età di esordio. Anche in tale circostanza i dati a disposizione sono piuttosto contraddittori. Non si evinze un ruolo chiaro dell'età di esordio come indice prognostico della malattia.

Status socio-economico. I pazienti con livello socio-economico più elevato sembrano avere una migliore prognosi dei pazienti con LES che appartengono alle classi più abbienti. Probabilmente ciò riflette una migliore cura per la propria salute ed il ricorso alle strutture più adeguate al trattamento di una patologia multidisciplinare come il LES. In maniera analoga la presenza di nefropatia rappresenta un importante fattore prognostico sfavorevole per i pazienti con LES. È ormai da tempo riconosciuto il valore prognostico dei livelli di creatininemia dei pazienti con LES.

Fattori prognostici intrinseci al LES. E' ormai da tempo riconosciuto il ruolo prognostico di alcune manifestazioni specifiche del LES. Per esempio la presenza di neuro-lupus è comunemente riscontrata in pazienti che muoiono con la malattia in fase attiva, e sembra senza ogni dubbio che il coinvolgimento del SNC sia associato ad una ridotta sopravvivenza dei pazienti. Gli studi iniziali condotti sulle analisi bioptiche renali in microscopia luce hanno documentato che le lesioni più avanzate, come il quadro di glomerulonefrite proliferativa diffusa, sono associate ad una più elevata mortalità rispetto alle lesioni più modeste come le lesioni mesangiali o minime. Per contro parecchi studiosi hanno suggerito che la biopsia renale presenta un limitato valore predittivo. McLaughlin e coll. hanno dimostrato una diretta associazione tra il grado istologico secondo la classificazione WHO ed il grado di mortalità; è la presenza di lesioni proliferative ad essere associata al più elevato grado di mortalità. Comunque anche la presenza di lesioni croniche come la sclerosi glomerulare e la fibrosi intestiziale è associata ad un prognosi sfavorevole. Da questi studi e da quelli successivi è emerso che il valore prognostico delle lesioni proliferative e croniche è particolarmente evidente in pazienti con normali livelli di creatinina. Quindi se da un lato la biopsia renale può non offrire ulteriori informazioni in pazienti con danno renale clinicamente manifesto (elevati livelli di creatinina), fornisce una informazione molto utile in pazienti studiati prima che il danno si renda clinicamente manifesto. Altre manifestazioni cliniche di LES associate ad una prognosi sfavorevole sono l'anemia e la piastrinopenia.

Attivita, severità e danno nel LES

Le decisioni riguardanti la gestione del paziente con LES, particollarmente il ricorso alla farmacoterapia, sono guidate dai cincetti di attività di malattia, severità di malattia e danno d'organo. Sebbene in parecchi pazienti sia relativamente semplice comprendere che il LES in fase di attività è responsabile di forme lievi, moderate o severe di malattia, in altri ciò è piuttosto complesso. Esempi tipici includono quei pazienti con elevati livelli di creatinina in cui occorre prendere in considerazione diverse possibilità di dano d'organo: la glomerulonefrite lupica attiva, gli effetti reversibili della farmacoterapia o i danni irreversibili prodotti dalla malattia stessa e/o dalla terapia. In maniera analoga in pazienti con confusione mentale, fino allo stato soporoso ed al coma occorre considerare parecchie possibilità, tra l'altro non esclusive come il neuro-lupus e/o l'effetto della terapia farmacologica e/o alterazioni metaboliche sistemiche. La capacità di quantificare l'attività della malattia per capirne l'andamento è essenziale ai fini di un razionale ed efficace intervento terapeutico.

Criteri di valutazione di attività, gravità e prognostici

Un accurato studio per la individuazione di parametri atti a definire lo stato di attività del LES è stato eseguito recentemente da un gruppo europeo ("Consensus Group on Activity Criteria for Systemic Lupus Erythematosus"). Dall'analisi statistica eseguita su 704 cartelle cliniche raccolte in 29 centri europei con criteri rigorosamemnte standardizzati e comprendenti un'ampia gamma di dati clinici e di laboratorio, sono stati selezionati gli elementi capaci di esprimere, con validità statistica, lo stato di attività di malattia.

Con questa scala ogni paziente può essere identificato da un valore numerico, variabile nel decorso della malattia, che ne esprime il grado di attività in un dato momento. Il "Consensus Group" europeo ha dimostrato che la scala numerica proposta correla molto bene con altri indici messi a punto da diversi gruppi di ricercatori: BILAG (British Isles Lupus Assesment Group; Morrow et al. 1982), SLAM (Systemic Lupus Activity Measures; Liang et al. 1988) e SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Diseaser Activity; Symmons et al. 1992).

Indici di attività di malattia

L'aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES) è un indice aspecifico di attività di malattia. La proteina C reattiva (PCR), comunemente aumentata in molte patologie di natura infiammatoria, tende ad essere normale nei pazienti con LES. Sebbene sia stato proposto recentemente che un aumento della PCR si estrinseca frequentemente nei casi di LES concoinvolgimento cardio/polmonare, nella maggior parte dei casi ciò può riflettere una complicanza infettiva. Per tale motivo la valutazione della PCR è importante soprattutto nei pazientifebbrili con LES. In tali pazienti potrebbero essere utili esami colturali (emocolture, esame dell'espettorato, urino-colture ecc..), mentre la leucocitosi spesso non è osservata. Bassi livelli sierici di fattori complementari (CH50, C3 e C4), misurati tramite immunodiffusione o nefelometria sono frequentemente riscontrati in pazienti con malattia renale in fase attiva; tali indici sono comunque meno indicativi nel valutare la fase di attività di altre manifestazioni. Autoanticorpi anti-DNA sono spesso elevati in pazienti con nefrite lupica in fase attiva, meno frequentemente quando altri sistemi sono coinvolti.La maggior parte dei pazienti con LES in fase attiva presentano alti titoli di ANA associati con ipocomplementemia (bassi valori di C3 e C4) ed aumentati livelli di anti-dsDNA. Vi sono comunque casi LES ANA-negativo caratterizzato clinicamente da prominente malattia cutanea (oltre l'80% di tali pazienti) e variabile coinvolgimento articolare, renale e neurologico. La presenza di anticorpi anti-fosfolipidi è associata con alterazione del sistema coagulativo.

Tabella 25

Misure preventive nella gestione del paziente con LES
Regolari valutazioni Valutazione dell'attività del LES.Esami ematochimici di routineEsame emocromocitometrico completo con formulaEsame delle urineControllo della pressione arteriosaControllo delle dislipidemie
Fotoprotezione Evitare le prolungate esposizioni al soleUso di filtri solari
Controllo delle infezioni Sospettare una infezione in tutti i pazienti febbriliProfilassi antibiotica per procedure invasive (odontoiatriche e/o genitourinarie)Immunizzazione contro virus influenzale e pneumococchi
Problematiche connesse alla gravidanza Evitare le gravidanze in periodi di attività della malattia (soprattutto nefrite) o nel corso di terapie immunosoppressive/citotossiche In caso di gravidanza; questa viene considerata a rischio

Trattamento del LES

Terapia Farmacologica

  • Il trattamento del lupus è guidato dal concetto di "attività della malattia" e la terapia va instaurata in relazione al grado ed alla severità delle manifestazioni cliniche.
  • I FANS sono importanti per il trattamento dei sintomi muscolo-scheletrici, della sierosite (se modesta) e dei sintomi costituzionali.
  • Gli anti-malarici sono estremamente efficaci per i rash acuti e cronici.
  • La maggior parte delle manifestazioni cliniche del lupus rispondono prontamente ai corticosteroidi. Tali molecole sono comunque responsabili di un significativo grado di morbilità
  • I farmaci immunosoppressori, particolarmente la ciclofosfamide per via endovenosa, sono utili in pazienti con coinvolgimento di organi vitali, come nel caso della nefropatia lupica.

Tabella 26

Trattamento orientato per problemi nel LES

Analg.

FANS

Ster
loc.

Fisiot.

Mod.
vasc.

Anti-
malar.

Ster,

Imm.-
soppr.

Altria

Artralgie (+) +       + (+)    
Artrite + +       (+) (+)   (+)
Sinovite (+) + + +   + (+) (+) (+)
Tendinite   + + (+)          
Vasospasmo         +        
Fotosensibilità     (+)     +     +
Vasculite         (+) (+) + (+)  
Trombosi         (+)   (+)   +
Sierosite (+) (+)       + (+) (+)  
Polmonite             (+) (+)  
Miosite       +     + (+)  
Neuropatie       (+)     + (+) (+)
Cerebrite             (+) (+) (+)
Convulsioni             (+) (+) +
Nefrite             + + (+)
Citopenie             (+) (+) (+)
Sindrome secca           (+) (+) (+) (+)
a gli altri includono: trattamenti locali per rash o sindrome sicca; trasfusioni, immunoglobuline in vena per la citopenie ecc. +: di chiaro valore terapeutico; (+) di meno certa efficacia o utile in particolari circostanze

 

Tabella 27

Strategia di monitoraggio per farmaci comunemente usati nel LES
Farmaco Monitoraggio
Tossicità che
richiede monitoraggio
Valutazione
di base
Dati
clinici
Dati di
laboratorio
FANS Tossicità gastrica, epatica, renale ed ipertensione Emocromo; creatinina; es. di urine; AST/ALT Dispepsia; melena; nausea/vomito; dolore addominale; dispnea; edema Emocromo e creatininemia ogni anno
Cortico-steroidi Ipertensione, iperglicemia, iperlipemia, ipokaliemia, osteoporosi, necrosi avascolare, cataratta, aumento di peso, infezioni, ritenzione idro-elettrolitica Pressione arteriosa; densitometria ossea, glicemia; potassiemia; profilo lipidico (colesterolemia, trigliceridemia, HDL, LDL) Poliuria; polidipsia; edema; dispnea; misurazione della pressione arteriosa; alterazioni visive; dolore osseo Esame di urina ogni 3-6 mesi; colesterolemia ogni anno; dentitometria ossea ogni anno
Idrossi-clorochina Danno maculare Nessuna a meno che il paziente non abbia più di 40 anni o una patologia oculare di base Alterazioni del visus Esame del fundus oculi e campimetria ogni 6-12 mesi
Azatioprina Mielosoppressione, epatotossicità, disordini linfoproliferativi Emocromo, creatininemia, AST/ALT Sintomi di mieloso-ppressione Emocromo ogni 1-2 settimane con cambiamenti del dosaggio; ogni 1-3 mesi per dosaggi stabili; AST/ALT ogni anno; PAP test ogni anno
Ciclofo-sfamide Mielosoppressione, diesordini mieloproliferativi, neoplasie, immunosoppressione, cistite emorragica, infertilità secondaria Emocromo; esame di urina Sintomi di mieloso-ppressione; ematuria; infertilità Emocromo ed esame di urina ogni mese; citologia urinaria e PAP test ogni anno
Meto-trexate Mielosoppressione, fibrosi epatica, cirrosi epatica, infiltrati polmonari, fibrosi Emocromo, Rx torace ogni anno; sierologia per HBV ed HCV in pazienti a rischio, AST/ALT; albuminemia; bilirubinemia; creatininemia Sintomi di mielo-soppressione; dispnea; nausea/vomito; afte orali Emocromo, AST/ALT e albuminemiaogni 4-8 settimane; creatininemia; es. di urine
N.B. Nel caso dell'emocromo è importante la formula leucocitaria ed il conteggio piastrinico

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Figura 1. Autoantigeni e loro localizzazione

Figura 2. Origine degli anticorpi anti-DNA nel LES

Figura 3. Differenze nel sistema di traduzione del TCR in linfociti sani (a destra) ed in quelli di pazienti con LES (a sinistra)

Figura 4. Funzionamento anomalo del sistema TCR-CD3 in linfociti di pazienti affetti da LES (a destra)

Figura 5 Lesioni discoidi in una paziente con LES

Figura 6.Lesioni cutanee subacute policicliche

Figura 7. Lesioni cutanee subacute anulari

Figura 8. Paziente con LES da lungo tempo che ha sviluppato una lieve sublussazione delle articolazioni metacarpo-falangee ed una deformità a "collo di cigno"; queste deformità sono riducibili (probabilmente essendo legate a lassità dei legamenti) e spesso le radiografie non rilevano segni di erosioni articolari o cisti sinoviali come invece avviene spesso nell'artrite reumatoide.

Figura 9. Citochine coinvolte nella patogenesi del LES