Malattia di Behçet

Definizione

La malattia di Behçet è un disordine infiammatorio ad eziologia sconosciuta caratterizzato da ulcere orali ricorrenti, ulcere genitali, uveite e lesioni cutanee. Tutte queste manifestazioni sono di solito autolimitanti ad eccezione del coinvolgimento oculare, in quanto ripetuti attacchi di uveite possono causare la cecità. La malattia di Behçet non è una patologia cronica, è piuttosto il risultato di attacchi ricorrenti di flogosi acuta. Il coinvolgimento del tratto gastroenterico, del sistema nervoso centrale e dei grandi vasi è meno comune sebbene possa rappresentare una emergenza clinica. La suscettibilità alla malattia di Behçet è fortemente associata alla presenza dell'allele HLA-B51, mentre alcuni agenti infettivi sono stati implicati nella patogenesi.

Storia

Questa malattia fu compiutamente definita nel 1937 da Hulusi Behçet, professore di dermatologia all'università di Istanbul, che segnalò tre casi, in cui erano associate tra loro tre manifestazioni molto peculiari: un'irite ricorrente con ipopion, un'aftosi orale e un'aftosi genitale.
Ricercando nella vecchia letteratura, comunque, si trovano segnalazioni di casi in cui è possibile, con buona verosimiglianza, formulare la diagnosi retrospettiva di malattia di Behçet, in quanto sono presenti, in associazione tra loro, almeno due dei tre criteri considerati tra i più importanti per identificare questa malattia:

• Manifestazioni oculari: uveite ricorrente, con o senza ipopion
• Manifestazioni delle mucose: aftosi orale e genitale
• Manifestazioni cutanee: papulo-pustolosi, eritema nodoso

La segnalazione, nel 1975, dell'associazione con l'antigene di istocompatibilità HLA-B51 da parte di Ohno et al. ha fornito il primo indizio sulle basi genetiche della malattia. Con il moltiplicarsi dei casi segnalati vengono descritte anche altre manifestazioni, che oggi si ritengono far parte del quadro clinico particolarmente ricco della malattia:

• interessamento articolare,
• particolare sensibilità della cute (patergia),
• epididimite,
• tromboflebite degli arti inferiori e una trombosi della vena cava inferiore.

Epidemiologia

Come è noto, la malattia di Behçet ha una distribuzione geografica molto peculiare; la prevalenza più elevata sembra aversi in Giappone (1.5/10000) ed in Turchia (8/10000). La prevalenza è alta anche in paesi del Mediterraneo: Italia, Grecia, Israele, Egitto, Libano, Siria, Giordania ed Arabia Saudita (tabella 1).

Non vi sono dati relativi all'Asia Centrale ed al subcontinente indiano, mentre sappiamo che la malattia è rara e comunque sporadica nell'Europa centro-settentrionale e negli Stati Uniti. Uno studio epidemiologico condotto in Inghilterra ha evidenziato una prevalenza di 1/170000 contro la prevalenza di 1/800000 degli USA.  Sebbene la malattia possa svilupparsi a qualsiasi età, il più comune inizio è la terza decade. Talvolta si manifesta con ulcere oro-genitali nell'infanzia seguite da altre manifestazioni solo più tardi. Il sesso maschile sembrerebbe maggiormente colpito anche se il grado di predominanza del sesso varia nelle diverse regioni (es. 2:1 in Giappone e 9:1 in Medio Oriente) (tabella 2). Da diversi studi è stato evidenziato un certo grado di associazione familiare ponendo le basi per l'esistenza di influenze immunogenetiche nell'eziopatogenesi della malattia.    

Tabella 1

Prevalenza della malattia di Behçet in diverse aree geografiche
Nazione	Tasso per 100000
Turchia	80
Giappone	15
Iran	15
Inghilterra	0.6
Italia	?

Tabella 2

Epidemiologia della malattia di Behçet
Età media di esordio	20-35
Rapporto maschio/femmina	1/1 (i maschi hanno una malattia più severa)
Prevalenza (/100000)	10-15 (Giappone) 80-300 (Turchia)
Incidenza annuale	Sconosciuta
Distribuzione geografica	Stati che si affacciano sul mediterraneo (Turchia, Italia, Grecia), Medio Oriente (Iran), estremo oriente (Giappone). Rara nel nord Europa e nelle Americhe.
Fattori genetici	HLA-B51
Rischio relativo (RR)	RR: 5-10 tra parenti di primo grado

Distribuzione geografica della malattia di Behçet. La distribuzione della malattia di Behçet indica che le aree ad alto rischio si trovano lungo una fascia che tra i 30°-45° di latitudine Nord che corrisponde alla vecchia "via della seta". Tale fascia si estende dal Giappone, all'estremo Oriente, ai paesi del bacino del Mediterraneo, fino all'Europa.    

Incidenza familiare. La malattia di behçet talvolta colpisce più di un membro di una stessa famiglia. Kaklamani et al. hanno identificato due sorelle con malattia di Behçet nel loro studio di ben 64 casi. Un ulteriore studio ha mostrato una coppia di gemelli omozigoti, mentre in un recente abstract è stata evidenziata una frequenza media dell'11% di forme familiari.

Eziologia

La causa della malattia di Behçet è ancora sconosciuta, ma una base immunogenetica sembra essere ormai chiara. Da tempo è stata dimostrata un'associazione significativa tra HLA-B51 e la malattia stessa (RR= 7.9 nella popolazione giapponese).

Altri antigeni come DR2, B12, DR7 potrebbero essere correlati anche alla localizzazione tessutale delle manifestazioni cliniche. Recentemente è stato precisato che soltanto la presenza dell'allele HLA-B*5101 e non del B*5102, né del B*5103 è strettamente correlata alla malattia di Behçet. Studi recenti hanno suggerito la possibilità che geni localizzati in prossimità di quelli codificanti per gli antigeni MHC di classe II (DP e DQ) siano in qualche modo correlati alla suscettibilità per questa malattia. Questi geni codificano per le subunità di proteine eterodimeriche coinvolte nel  trasporto degli antigeni nel reticolo endoplasmatico (TAP-1 e TAP-2) dove questi ultimi vengono assemblati con molecole MHC di classe I; in particolare nei pazienti affetti da malattia di Behçet  si è dimostrato un fenomeno di linkage disequilibrium con gli alleli HLA-DQB1*0501 e TAP-2B; mentre sembra che l'allele TAP-1C sia maggiormente espresso in soggetti sani rispetto ai soggetti malati.  
     Recenti osservazioni suggeriscono l'importanza nella suscettibilità genetica allo sviluppo della malattia di una disregolazione a livello della sub-regione genica che codifica per il TNF che, come è noto, è localizzata in posizione 6p tra i geni che codificano per alcune componenti del complemento e la regione che codifica per gli antigeni MHC-I. Mediante tecniche RFLP (Resctriction Fragment Lenght Polymorfism) è stato dimostrato che la presenza del frammento 10.5 kb che codifica per il TNF-b è aumentata nei pazienti con questa malattia rispetto ai controlli, mentre la frequenza del frammento 5.5 kb risulta diminuita. Altri autori hanno preso in considerazione l'elevata frequenza dell'allele Tau-a (regione microsatellite consistente di 14 ripetizioni guanina/timina localizzata tra i geni del TNF e degli antigeni HLA-B) nei pazienti affetti da malattia di Behçet rispetto ai controlli sani. Tutti questi sudi avrebbero evidenziato l'associazione tra la malattia e la presenza di forme alleliche di geni mappati tutti nella stessa regione (6p); tra questi anche i geni MICA e MICB (MHC Classi I Chain Related) localizzati a circa 40Kb del gene HLA-B e possibilmente coinvolti nella presentazione antigenica dei linfociti T.

Immunopatogenesi

Danno vascolare, iperfunzione dei neutrofili e risposte di tipo autoimmunitario sono caratteristiche tipiche della malattia di Behçet. Le biopsie confermano la presenza di vasculite vicino alle lesioni della malattia di Behçet, incluse le ulcere orali e genitali, l'eritema nodoso, l'uveite posteriore, l'epididimite, l'enterite, e le lesioni del sistema nervoso centrale. I grandi vasi sono colpiti da vasculite dei vasa vasorum. Il danno vascolare si aggiunge ad uno stato di ipercoagulabilità che è anche caratteristico della malattia di Behçet e che potrebbe essere dovuta, almeno in parte, all'attivazione/disfunzione di cellule endoteliali e piastrine. Le lesioni attive, incluse quelle che sono indotte durante il pathergy test, sono infiltrate da neutrofili in assenza di infezione. Una  precoce infiltrazione di cellule linfomonocitiche è usualmente riscontrata a livello delle ulcerazioni (lamina propria) ed attorno ai piccoli vasi. Questi ultimi potrebbero mostrare proliferazione endoteliale e talvolta obliterazione del lume. Sebbene le fasi iniziali sono suggestive di una reazione di IV tipo (cellulo-mediata), questa è seguita da un'infiltrazione di polimorfonucleati e da necrosi fibrinoide dei piccoli vasi più simile da una reazione di III tipo (Artus). I neutrofili di pazienti con malattia di Behçet mostrano una elevata produzione di anione superossido, un incremento della funzione chemiotattica ed una eccessiva produzione di enzimi lisosomiali indicando una iperattivazione di queste stesse cellule.  I keratinociti adiacenti alle regioni ulcerate delle mucose sembrano inoltre esprimere antigeni di classe II. I linfociti infiltranti le lesioni sono cellule T CD4⁺ Th-1, capaci cioè di produrre IL-2, IFN-g, TNF-b ma non IL-4, IL-5 ed IL-10.

E' stato dimostrato, in pazienti con malattia di Behçet, un aumento dei livelli di IFN-g, nonché una produzione spontanea di tale citochina da parte di cellule T in coltura. E' stato inoltre osservato un incremento nel siero dei pazienti con malattia in fase attiva di IL-1b, nonché un aumento dei livelli sierici di IL-2R soprattutto nei casi di localizzazione oculare grave. Analogamente è stato dimostrato un aumento di produzione di IL-6 nel liquor dei pazienti con Behçet ad impegno neurologico e di altre citochine come TNF-a ed IL-8.  In un recente studio sono stati identificati elevati livelli di IL-10 indipendenti dall'attività di malattia, mentre i livelli di IL-12 e della forma solubile del recettore del TNF-a (sTNFR75) sembrano correlati con la malattia in forma attiva. Per tale motivo la molecola sTNFR75 potrebbe essere utilizzata come marker di attività della malattia di Behçet. Gli elevati livelli di cellule CD56⁺, CD4⁺CD11b⁺, CD4⁺CD56⁺ e CD8⁺CD11b⁺ suggeriscono una attivazione non specifica delle cellule T. In un  recente studio è stato riportato un incrementato numero di cellule Tgd  (linfociti T con TCRgd)  e cellule NK in circolo e nei siti di danno e flogosi.  Queste cellule sembrerebbero avere un ruolo cruciale nella immunopatogenesi della malattia di Behçet (figura 1). In effetti la loro funzione nella malattia di Behçet sembra alterata. Sono stati identificati linfociti gd specifici per la proteina da shock termico Hsp60, che è altamente omologa alla Hsp65  batterica, soprattutto in pazienti con manifestazioni oculari. Queste proteine sono capaci di indurre la comparsa di uveite in modelli animali.
Dati ottenuti recentemente dal nostro gruppo hanno messo in evidenza un coinvolgimento dei linfociti T gd ed in particolare della popolazione Vg9/Vd2, soprattutto nella fase attiva della malattia. Abbiamo infatti osservato che, sebbene non vi sia un aumento del numero di queste cellule nel sangue periferico dei pazienti, esse presentano, dopo espansione in vitro,  una maggiore espressione di marcatori di attivazione cellulare, quali il TNF-RII e il IL-12 RBI, rispetto alle stesse cellule di soggetti sani. Inoltre, esperimenti precedenti hanno evidenziato che linfociti Vg9/Vd2 dei pazienti con malattia attiva mostrano un potenziale citotossico più elevato rispetto alla stessa popolazione cellulare dei soggetti di controllo (maggiore contenuto intracellulare di perforina (Pf) e di granulisina).

E' possibile ipotizzare che nella malattia di Behçet un determinato antigene, verosimilmente batterico, in soggetti geneticamente predisposti, una volta captato (tramite recettori della famiglia TLR), processato e presentato dai macrofagi o dalle cellule di Langerhans della cute ai linfociti T CD4⁺ sia in grado di attivare le cellule di tipo Th0 e di indirizzare la differenziazione verso il profilo funzionale di tipo Th1 (figura 1). Tale selezione si verifica a livello linfonodale ed è resa possibile dalla presenza di IL-12 e di IFN-g prodotti da macrofagi e dalle cellule dendritiche al momento della presentazione antigenica. Il TNF-b prodotto dai linfociti Th1, il TNF-a e l'IL-1 prodotti dai macrofagi sarebbero responsabili dell'up-regulation delle molecole di adesione a livello delle cellule endoteliali con conseguente afflusso di linfociti e granulociti a livello delle lesioni. I ridotti livelli basali di TNF-b potrebbero rendersi responsabili dell'inizio dei processi immunopatogenetici; successivamente l'eventuale espansione dei linfociti Th1 determinerebbe un incremento delle citochine da essi prodotte tra cui anche il TNF-b. Un dato molto importante è rappresentato dall'osservazione che nelle fasi più tardive sono presenti i neutrofili a livello delle lesioni. Alcune citochine come le chemochine (IL-8) possono richiamare tali cellule agendo da fattori chemiotattici, ma soprattutto aumentando l'affinità di legame di alcune molecole di adesione favorendo la migrazione transendoteliale dei granulociti stessi. Per quanto concerne i meccanismi di lesione potrebbero essere dovuti sia all'azione di alcune citochine (TNF ed IL-1) sia all'azione citotossica diretta da parte dei linfociti T, sia agli enzimi ed ai radicali dell'ossigeno liberati dai neutrofili (figura 1).

 

Clinica

I pazienti di solito non presentano sintomi sistemici ma solo manifestazioni localizzate. Solo occasionalmente la malattia può esordire con sintomi generali (malessere, astenia, anoressia, febbre, perdita di peso etc.). Qui di seguito sono riportate le principali manifestazioni della malattia di Behçet (tabella 3) e la loro frequenza relativa (tabella 4).

Tabella 3

Manifestazioni cliniche della malattia di Behçet
Localizzazione	Manifestazione
Cute/mucose	Ulcere orali ricorrenti Ulcere genitali ricorrenti: vulvari, vaginali, peniene o scrotali Lesioni cutanee: pustole, eritema nodoso, ulcerazione perianale, eritema multiforme
Articolazioni	Poliartrite: principalmente grosse articolazioni Poliartralgia: principalmente grosse articolazioni
Sistema nervoso	Sindrome tronco-encefalica Meningomielite, meningoencefalomielite Sindromi organiche cerebrali Sindromi di tipo "sclerosi multipla"
Occhio	Uveite con o senza ipopion Iridociclite Lesioni vascolari retiniche Atrofia ottica
Vasi	Trombosi venosa Aneurismi
Apparato gastroenterico	Dolore addominale Diarrea Distensione addominale Nause e/o anoressia
Altri	Emottisi/emoftoe Proteinuria ed ematuria asintomatica

Tabella 4

Frequenza delle manifestazioni cliniche della malattia di Behçet
Manifestazione	Frequenza (%)
Ulcere orali	97-99
Lesioni cutanee Follicolite Eritema nodoso Patergia	80 50 60 (regioni del mediterraneo e Giappone)
Ulcere genitali	80
Coinvolgimento oculare	50
Artrite	40-50
Tromboflebite sottocutanea	25
Trombosi venosa profonda	5
Occlusione arteriosa/aneurismi	4
Coinvolgimento del sistema nervoso centrale	5
Epididimite	5
Lesioni gastrointestinali	30 (Giappone)

Ulcere orali ricorrenti. Sono il segno di presentazione in molti ma non in tutti i pazienti. Le ulcere possono essere di tipo aftoso (minori o maggiori) o erpetiforme (figura 2). Poiché queste ulcere sono molto comuni nella popolazione generale potrebbero essere poco considerate (anche dal medico). Le piccole ulcere di tipo aftoso sono riscontrate nel 67% del Behçet di tipo neurologico e nel 76% in quello di tipo oculare, mentre le grandi ulcere aftose (più gravi) sono riscontrate nel 40 e 64% dei tipo mucocutaneo ed artritico rispettivamente. Le ulcere di tipo erpetiforme sono riscontrate soprattutto nella forma a prevalente interessamento mucocutaneo (45%) della malattia di Behçet. Una caratteristica essenziale delle ulcere orali, ai fini diagnostici, è la tendenza a recidivare ad intervalli di settimane o mesi (intervallo variabile da paziente a paziente). Le lesioni orali sono pressoché indistinguibili sia sul piano clinico che sul piano istopatologico dalle comuni afte e pertanto non sono da sole indicative per al diagnosi. Le lesioni possono essere localizzate in qualsiasi zona del cavo orale, più spesso però interessano la mucosa del labbro, del frenulo e delle guance, mentre il palato è solo raramente colpito. Le afte minori, del diametro di qualche mm si presentano inizialmente come chiazzette eritematose, rotondeggianti od ovalari, intensamente dolenti. Dopo 1-2 giorni la porzione centrale della lesione si disepitelizza e si viene a formare una piccola abrasione che poi si approfondisce progressivamente fino a formare una vera e propria ulcerazione ricoperta da una patina giallastra. Spesso si apprezza un alone eritematoso che circonda l'ulcerazione centrale. La guarigione completa richiede circa 2 settimane e non porta in genere ad esiti cicatriziali. Più spesso gli elementi sono multipli , talvolta confluenti e tipicamente recidivanti. Le afte maggiori (1-3 cm Ǿ) sono più rare e possono localizzarsi in aree, come il palato, generalmente non colpite da afte minori. L'ulcerazione è più profonda, il dolore più intenso e gli esiti cicatriziali molto più frequenti. Le afte erpetiformi si caratterizzano per la comparsa contemporanea di numerose lesioni erosive, spesso raggruppate, da cui il nome erpetiforme molto dolenti. Talvolta, in occasione delle successive recidive della malattia i pazienti con malattia di behçet, possono presentare varietà cliniche diverse di afte.   

Ulcere genitali ricorrenti. Morfologicamente vengono distinte nei tre tipi delle ulcere orali (aftose maggiori, minori ed erpetiformi) (Figura 3 e 4). Sono di soliti molto dolenti, tipicamente recidivanti e spesso determinano esiti cicatriziali. Colpiscono le donne in misura maggiore rispetto agli uomini. Le aree maggiormente colpite sono la vulva e la vagina nella donna, il glande e lo scroto per quanto riguarda l'uomo, ma non è raro osservare ulcerazioni in regione perianale o anche a livello inguinale o addirittura sulla superficie interna delle cosce: la presenza di cicatrici scrotali deve far sospettare la malattia di Behçet.   

Altre lesioni cutanee. La manifestazioni papulo-pustolose, più rare, si presentano pustole o papule a localizzazione non follicolare che guariscono abbastanza rapidamente senza lasciare esiti. Più spesso si tratta di pochi elementi localizzati agli arti ed al volto. Lesioni analoghe sono anche espressione del fenomeno della "patergia": molti pazienti possono sviluppare lesione papulo-pustolose in seguito all'iniezione intradermica di soluzione fisiologica o anche in seguito alla semplice puntura di un ago. Questo fenomeno si riscontra nel 40-88% dei pazienti e più frequentemente in quelli di origine turca o giapponese o in quelli che hanno la malattia da parecchi anni. Sembra che la patergia sia più frequente usando aghi di maggiore calibro. In alcuni pazienti si ha la comparsa di eritema nodoso classico (nodosità dolenti e calde al tatto sulla superficie anteriore delle gambe) che talvolta possono ulcerarsi (figura 5). Più raramente i pazienti con Behçet possono esprimere altre manifestazione dermatologiche: porpora palpabile o simile, lesioni ulcerativo-necrotiche simili a quelle del pioderma gangrenosum, eruzioni papulo-pustolose a localizzazione follicolare che realizzano un quadro acneiforme. Infine si possono annoverare manifestazioni cutanee che conseguono alla terapia immunosoppressiva come le epidermofizie spesso diffuse e localizzate anche a livello degli annessi (onicomicosi).   

Lesioni oculari. Sono tra le più serie manifestazioni della malattia di Behçet. Uveiti recidivanti con o senza ipopion (tabella 5) (Figura 6), iridocicliti, lesioni vascolari retiniche ed atrofia ottica sono le più comuni manifestazioni. Altre caratteristiche sono congiuntiviti, coroiditi e cheeratiti. L'interessamento di entrambi gli occhi (90% dei casi) rappresenta la manifestazione della malattia di Behçet a prognosi più grave. Non è tanto l'irite con ipopion descritta da Hulusi Behçet nella sua triade, ma la vasculite retinica ad essere la manifestazione oculare più tipica, presente in tutti i pazienti dopo un certo periodo di attività della malattia, e la causa più importante di cecità. L'irite con ipopion, seppure patognomonica, non è in realtà frequente (20% dei casi) e spesso è di difficile rilevazione perché estremamente fugace. Più frequente è l'iridociclite essudativa recidivante ed evolvente verso una grave uveite diffusa cronica non granulomatosa, resistente agli steroidi e con prevalente interessamento posteriore (coroidite, corioretinite, papillite, vasculite retinica). Nei paesi del Mediterraneo, ed in particolare in Italia, non si osserva un'incidenza rilevante di uveite anteriore a prognosi benigna, come invece riportato dalle donne giapponesi. Nel 10% dei casi si può osservare soltanto una vasculite retinica progressiva senza segni di flogosi uveale concomitante. Utile pertanto risulta la fluorangiografia retinica nella diagnosi precoce perché evidenzia segni di vasculite e di sofferenza papillare ancora prima che l'interessamento neuro-retinico sia oftalmoscopicamente evidente fornendo elementi indispensabili per una corretta diagnosi ed indicazioni alla terapia immunosoppressiva. L'interessamento vasale (vasculite) sia come periflebite che come arterite occlusiva è responsabile di emorragie retiniche, edema maculare, aree focali di necrosi retinica, neuropatia ottica ischemica (figura 7). L'edema maculare cronico evolve verso la degenerazione cistoide e nei casi estremi il foro maculare. Il coinvolgimento del nervo ottico di tipo infiammatorio ed ischemico condiziona la prognosi funzionale; l'atrofia ottica si riscontra in oltre il 40% dei casi dopo 5 anni dall'esordio della malattia oculare. In corso di neuro-Behçet è possibile inoltre riscontrare una papilla da stasi bilaterale quale epifenomeno di una condizione di pseudotumor cerebri. Con il progredire della vasculite retinica le arterie e le vene vanno incontro ad alterazioni sclerotiche fino alla loro completa ostruzione con conseguenti vasi disabitati ed atrofia ottica degli stadi terminali. Le complicanze oculari più frequenti, secondarie alla uveo-retinite ed alla vitreite sono il glaucoma secondario (20%), la cataratta complicata (26%), la proliferazione retinica fibrovascolare (18%) e le rotture e distacchi di retina (8%). Pur rimanendo seria, la prognosi dell'interessamento oculare è notevolmente migliorata con l'introduzione della terapia immunosoppressiva che ha permesso un controllo a lungo termine dell'attività della malattia oculare insieme ad un risparmio degli steroidi, se non la risoluzione della corticodipendenza. Se prima degli anni 70 il 50% dei pazienti diventava cieco entro 5 anni dalla comparsa della

Tabella 5

Elementi clinici peculiari dell'uveite nella malattia di Behçet
Distretto oculare	Vasculite	Essudazione
Segmento anteriore	Iridociclite	Fibrina, ipopion
Retina	A carico del distretto arterioso e venoso Diffusa o a focolaio Dei vasi sia di medio che di piccolo calibro Ad evoluzione trombotico/occlusiva ed emorragica	Essudati retinici profondi, distacco essudativo, edema maculare Intorbidimento vitreale
Nervo Ottico	Papillite Neuropatia ottica ischemica	Papilledema

Manifestazioni articolari. Le manifestazioni articolari più frequenti della sindrome di Behçet sono le artralgie e l'artrite periferica. Si ritiene che il 40% dei pazienti con malattia di Behçet presenti prima o dopo artrite periferica. L'esordio dell'artrite può essere acuto come quello dell'artrite settica o da microcristalli, ma anche lento ed insidioso. Nella maggior parte dei casi si tratta di una oligoartrite; talvolta sono coinvolte più articolazioni in maniera simmetrica. Le articolazioni più frequentemente interessate sono le ginocchia, le caviglie, i gomiti ed i polsi. Meno frequente è l'interessamento delle piccole articolazioni delle mani e dei piedi. Eccezionalmente sono interessate le scapolo-omerali, le coxo-femorali, le sternoclaveari e l'articolazione atlanto-odontoidea. L'artrite del ginocchio spesso si complica con la formazione di una cisti di Baker, la cui rottura può essere responsabile di una sindrome postflebitica, che nei pazienti con Behçet deve essere differenziata dalla tromboflebite stessa. La durata dell'artrite raramente supera i 3 mesi e la guarigione avviene con restitutio ad integrum. Talvolta però l'artrite può essere erosiva e destruente. Analogamente alle altre manifestazioni cliniche l'artrite assume spesso un decorso recidivante. La sacroileite e la spondilite anchilosante costituiscono altre manifestazioni articolari descritte nei pazienti affetti da sindrome_di_Behçet.   
    

Manifestazioni neurologiche (tabella 6). Sono  riscontrate nel 10-25% dei pazienti affetti da tale malattia. L'interessamento neurologico (neuro-Behçet) è stato considerato come segno negativo ai fini prognostici. Il quadro neurologico non è inserito negli attuali criteri diagnostici elaborati dal gruppo internazionale di studio della malattia di Behçet. Va tuttavia sottolineato come il coinvolgimento neurologico possa da un lato essere evocatore della malattia, facilitandone l'inquadramento diagnostico; dall'altro possa essere determinante ai fini prognostici, per un corretto approccio terapeutico. Schematicamente le sindromi da interessamento neurologico sono state classificate in 3 gruppi; è opportuno ricordare che è frequente la sovrapposizione di più alterazioni ed anomalie nello stesso paziente. 

Meningo-encefalo-mielite: è il quadro clinico di più frequente riscontro. La meningite, in particolare, è una delle più tipiche manifestazioni (12-26 %); sembra inoltre più frequente all'esordio. La meningite può manifestarsi come sindrome meningea completa (vomito, rigidità ecc.); il più delle volte si manifesta con attacchi di cefalea. In alcuni soggetti si instaura un quadro di encefalite/encefalomielite disseminata con compromissione delle strutture tronco-encefaliche. Altre sedi frequenti di lesione sono la capsula interna, i nuclei della base ed il cervelletto. A seconda delle strutture interessate ne derivano diversi quadri clinici possibili: sindrome piramidale (tetraplegia, emiplegia, raramente paraplegia), sindrome cerebellare, turbe della deglutizione, sindrome cocleo-vestibolare, convulsioni focali o generalizzate, sindromi extrapiramidali, turbe sfinteriche, sindrome del tronco dell'encefalo, paralisi dei nervi cranici (oculomotore, faciale, cocleo-vestibolare, sindromi pseudo-bulbari con crisi di riso e pianto spastico, ed infine sindromi psichiatriche (sindrome cerebrale organica non psicotica con amnesia, alterazioni dell'umore in senso depressivo o maniacale, oppure un quadro di psicosi che si esprime con ideazione disordinata e bizzarra accompagnata da illusioni ed allucinazioni). 
Angioite cerebrale: è il coinvolgimento vasculitico dei vasi cerebrali (figura 8). Numerosi sono i casi riportati in letteratura di trombosi arteriosa e venosa. Le manifestazioni più frequenti in tale circostanza sono la cefalea persistente, ed il papilledema. In alcuni casi si riscontra anche ipertensione endocranica. Tra glia altri sintomi clinici sono talvolta evidenti deficit a focolaio (emiparesi/ipoestesia, paralisi del VII, monoparesi ecc.) ed alterazioni dello stato di coscienza 
Neuropatie periferiche e craniche: l'interessamento del sistema nervoso periferico nel neuro-Behçet è piuttosto raro (1.5%). Queste complicanze in genere non compaiono come fatti isolati, ma spesso si trovano inserite in un contesto di coinvolgimento neurologico più esteso. Per lo più sono rappresentate da una mononeurite multipla, con deficit puramente sensitivo o di tipo misto, da una polineuropatia che può interessare glia arti inferiori o tutti e 4 gli arti, o da una neuropatia cranica (paralisi del faciale, paralisi del VII). 

Tabella 6

Manifestazioni neurologiche nella malattia di Behçet
Meningo-encefalo-mielite	Sindrome menigea completa Cefalea cronica Sindrome piarmidale Sindrome cerebellare Sindrome cocleo-vestibolare Convulsioni Sindrome extrapiramidale Turbe della deglutizione Turbe sfinteriche Sindrome del tronco-encefalico Paralisi dei nervi cranici Sindrome pseudo-bulbare Manifestazioni psichiatriche
Angioite cerebrale	Cefalea cronica Ipertensione endocranica benigna Papilledema Deficit a focolaio Monoparesi Emiparesi Ipoestesia Paralisi Vii paio dei nervi cranici Accidenti cerebrovascolari Alterazioni dello stato di coscienza
Neuropatie periferiche e craniche	Mononeurite multipla Polineuropatia Paresi del faciale Paresi del VII

Manifestazioni vascolari e cardiache (tabella 7). La vasculite di Behçet interessa vasi di ogni tipo, sia pure con predilezione per le vene, e di ogni calibro, sia per flogosi diretta della parete vascolare sia sotto forma di vasculite dei vasa vasorum. La vasculite della malattia di Behçet è caratterizzata da localizzazioni segmentarie, singole o più frequentemente multiple, sequenziali o compresenti in vario stadio di evoluzione, interessanti a tutto spessore la parete del vaso. A queste conseguenze della malattia, ben caratterizzate e riferibili a vasi di medio o di grosso calibro, viene dato il nome di angio-Behçet.  Complicanze vascolari diverse hanno differente distribuzione epidemiologica e patogenesi, diverse conseguenze fisiopatologiche e cliniche e richiedono diversa terapia. La loro incidenza varia secondo la popolazione studiata. La classificazione delle complicanze della malattia di Behçet si basa sul tipo ed il calibro del vaso e sul distretto_corporeo_interessato.

Tabella 7

Complicanze cardiovascolari della malattia di Behçet
Complicanze venose	Caratteristiche
1.      Tromboflebiti superficiali
2.      Trombosi venose profonde Vene degli arti Vena cava inferiore S. Budd Chiari Piletrombosi Vena cava superiore
3.      Trombosi venosa retinica
4.      Trombosi venose intracraniche Vene durali Seno cavernoso	Ipertensione endocranica benigna, papilledema
Complicanze arteriose
1.      Arterite granulomatosa stenosante Arco aortico Succlavia Arterie degli arti Arterie epatiche, mesenteriche	Localizzazione rara     Claudicazione, pulseless disease     Correlazione con S. Takayasu ?
2.      Arterite necrotizzante Trombosi Aneurisma A. polmonare e suoi rami Aorta toracica e addominale Tronchi sopraaortici A. renale A. mesenteriche A. degli arti A. intracraniche Neuropatia ottica ischemica Altre vasculiti retiniche	La più comune causa di morte per Malattia di Behçet;  seconda causa di morte per emottisi irrefrenabile     Deficit neurologici   Ipertensione, uremia     Occlusione, angina abdominis     Claudicazione, gangrena     Acc. Cerebrovascolari     Ambliopia
Complicanze cardiache
1.      Pericardite	Rara, con o senza pleurite
2.      Endocardite Insufficienza aortica Insufficienza mitralica Trombi intracardiaci Fibrosi endocardiaca	Da endocardite, aortite prossimale, aneurisma o da sindrome MAGIC  Simulanti un mixoma     Rara, asintomatica
3.      Miocardite Deficit contrattile Cardiomegalia Difetto di conduzione
4.      Cardiopatia ischemica Pseudoaneurisma ventricolare	Trombosi, aneurisma

Complicanze venose. Sono assai più frequenti delle complicanze arteriose ed insorgono nel decorso della malattia di Behçet in oltre la metà dei pazienti. La tromboflebite superficiale è la complicanza venosa più comune con prevalenza pari al 22-25%. Si localizza prevalentemente agli arti inferiori ed evolve determinando circoli collaterali e noduli sottocutanei a lungo persistenti con caratteristiche infiammatorie. Una presentazione clinica analoga (pseudotromboflebite) possono avere la cisti di Baker, un aneurisma dell'arteria poplitea oppure una miosite del polpaccio. Le tromboflebiti superficiali si accompagnano in oltre il 20% dei casi a trombosi venose profonde. Le trombosi venose profonde interessano più frequentemente gli arti inferiori e/o la vena cava inferiore. Maschi giovani, affetti da malattia di Behçet, se colpiti da trombosi venose profonde hanno maggiore probabilità di essere affetti anche da complicanze trombotiche alle arterie polmonari, che debbono sempre essere sospettate e che non devono essere attribuite ad embolia polmonare, condizione meno frequente. Infatti l'embolia polmonare è rara nella malattia di Behçet e raramente conduce a morte, mentre l'arterite della arterie polmonari determina la formazione di pseudoaneurismi la cui rottura può essere facilitata dalla terapia anticoagulante con conseguenze letali. Inoltre le trombosi venose profonde ricanalizzano frequentemente per evoluzione spontanea o favorita da terapia con corticosteroidi con o senza antiaggreganti. La trombosi della vena cava inferiore può tuttavia indurre insufficienza renale per trombosi delle vene renali ovvero sindrome di Budd Chiari (possibile eccezionalmente per trombosi isolata delle vene sovraepatiche) con rischio di emorragia grave da varici esofagee ed insufficienza epatica tardiva. Le trombosi della vena cava superiore sono meno frequenti di quelle della inferiore, ma la malattia di Behçet ne è la principale causa in giovani maschi nel bacino del Mediterraneo. Nonostante il riscontro di anticorpi anti-fosfolipidi sembri essere più frequente nella malattia di Behçet che nella popolazione generale, tuttavia non è stata dimostrata una correlazione statisticamente significativa tra la presenza nel siero di anticorpi anti-cardiolipina e complicanze vascolari o neurologiche, salvo l'eritema nodoso. La trombosi delle vene intracraniche si associa, in oltre il 60% dei pazienti, a trombosi venose profonde in altra sede, raramente a meningo-encefalite. Determina ipertensione endocranica benigna con cefalea e papilledema, associata a segni focali, e viene riconosciuta mediante angiografia digitale a sottrazione con risonanza magnetica.

Complicanze arteriose. Le complicanze arteriose della malattia di Behçet sono assai più rare di quelle venose. In casistiche provenienti da vari paesi la percentuale è variabile tra 2 e 6%, con punte massime pari al 18% (Arabia Saudita). Data la prognosi infausta delle complicanze arteriose dovute specialmente a rottura di pseudoaneurismi, non sorprende che esse siano più frequenti in studi autoptici. Tra le complicanze arteriose dell'angio-Behçet, una stenosi cronica di una grossa arteria, ad esordio subdolo, è la eccezione. Essa può interessare l'arco aortico con un quadro istologico di arterite granulomatosa ed un quadro clinico di asfigmia periferica usualmente ben tollerata sovrapponibili a quanto si riscontra nella malattia di Takayasu. Occasionalmente sono state segnalate arteriti granulomatose a livello delle arterie epatiche o mesenteriche con manifestazioni cliniche di difficile interpretazione diagnostica in assenza di un adeguato indice di sospetto. Le complicanze arteriose più comuni della malattia di Behçet sono dovute ad arterite necrotizzante, che determina trombosi e/o aneurisma. La trombosi arteriosa determina ostruzione solitamente in un tratto di arteria interessata da fenomeni infiammatori; la stenosi è dovuta in parte al trombo, in parte ad una condizione di arterite a tutto spessore. Le segnalazioni della letteratura indicano che nel 40% dei casi i pazienti hanno lesioni stenosanti senza aneurismi: nel 30% interessanti le arterie polmonari, nel 20% rispettivamente la succlavia e la femorale, meno frequentemente le arterie di medio calibro (specialmente i tronchi sopraortici e le arterie degli arti). L'aneurisma arterioso, presente nel 60% dei pazienti con arteriopatia di Behçet, è solitamente associato a trombosi del tratto aneurismatico o in altri segmenti arteriosi; singolo o più frequentemente multiplo, colpisce le arterie polmonari nel 30% dei casi ma è sensibilmente più frequente a livello dell'aorta addominale (41%) pur potendo interessare ogni vaso di grosso e medio calibro. L'arteriopatia di Behçet colpisce nell'80% soggetti di sesso maschile tra i 20 ed i 40 anni di età, che nel 90% dei casi sono portatori di tromboflebiti superficiali o di flebotrombosi profonde; è raramente manifestazione di esordio della malattia, insorgendo di solito 3-8 anni dopo la comparsa delle prime manifestazioni di essa. Le lesioni arteriose dell'angio-Behçet possono essere apparentemente favorite da malformazioni vascolari e da traumi vascolari. Va particolarmente menzionato a questo proposito il rischio di trombosi arteriosa e di aneurisma tardivo nella sede di puntura arteriosa in occasione di arteriografie, che fa preferire quando possibile il ricorso ad altri mezzi di indagine morfologica (RMN con gadolinio, angio-RMN, TC dinamica con mezzo di contrasto, angiografia digitale a sottrazione per via venosa). Le complicanze arteriose della malattia di Behçet hanno conseguenze fisiopatologiche e cliniche diverse secondo il distretto interessato.

Vasculite polmonare della malattia di Behçet. Una sintomatologia respiratoria è di solito considerata rara nella malattia di Behçet ma viene segnalata nel 18% di 482 pazienti in una casistica turca. I disturbi possono essere modesti ed attribuibili a patologia non interessante vasi di grosso o medio calibro. L'interessamento polmonare può essere infatti così classificato, escludendo le complicanze infettive:

• ulcerazioni tracheo-bronchiali;
• versamento pleurico (idrotorace o chilotorace da sindrome della vena cava superiore, pleurite);
• lesioni parenchimali (polmoniti ricorrenti, fibrosi polmonare, broncopneumopatia ostruttiva);
• Lesioni vascolari (angio-Behçet):
  
  1. embolia;
  2. vasculite;
     • tromboflebite
     • arterite trombotica o non
     • aneurismi polmonari
     • stasi venosa bronchiale da sindrome della vena cava superiore

L'embolia polmonare è una evenienza eccezionale. Manifestazioni cliniche ed esami strumentali (scintigrafia polmonare) compatibili con una embolia debbono far sorgere il sospetto di un'arterite polmonare e di aneurismi potenzialmente sanguinanti persino nei casi apparentemente più ovvi, come una sindrome della cava superiore complicata da trombo in atrio destro.

Le arteriti polmonari, usualmente complicate da aneurismi, sono segnalate nel 1.1% di una casistica di oltre 2000 pazienti. La loro comparsa, quali manifestazioni di presentazione della malattia di Behçet con emottisi, o febbre di natura da determinare è assolutamente eccezionale. Le arteriti polmonari colpiscono, ancor più che le altre forme di angio-Behçet, quasi esclusivamente il sesso maschile nel III-IV decennio di vita, dopo una mediana di 7 anni dall'esordio di malattia.  Va ricordato che l'associazione di aneurisma polmonare a tromboflebiti superficiali in giovani maschi senza evidenti fattori coagulativi o anatomici predisponenti a patologia venosa degli arti inferiori, è talmente elevata (22%), da imporre in ogni caso il sospetto di sindrome di Hughes e Stovin (HSS). La sindrome, che è oggi considerata, anche sulla base di riscontri istologici, una forma incompleta di malattia di Behçet limitata ad aneurismi dell'arteria polmonare e tromboflebite, può essere talvolta suggerita oltre che dalla presenza di febbricola, anche da una ipersedimetria e da un certo grado di ippocratismo digitale. Le caratteristiche istologiche delle arteriti polmonari non si discostano sostanzialmente da quelle delle complicanze arteriose della malattia di Behçet in altra sede: si tratta di un'arterite necrotizzante parcellare, con intenso infiltrato misto di neutrofili, linfociti, plasmacellule con variabile numero di istiociti ed eosinofili. L'infiltrato cellulare invade la media e l'avventizia, distruggendo le fibre elastiche della media e le fibre muscolari, inducendo proliferazione dei vasa-vasorum, occlusione di essi e fibrosi, e portando ad aneurismi dissecanti sacculari, che si aprono nei bronchi e determinano grosse emottisi letali nel 30-50% dei pazienti. Possono essere colpiti vasi di ogni calibro. E' di solito una emottisi, copiosa o modesta, al primo episodio o ripetuta che induce ad approfondire la diagnosi in un paziente che presenta altri segni di malattia di Behçet ma che solo in un terzo dei casi presenta altra sintomatologia respiratoria: dispnea, tosse, dolore toracico. L'esame obiettivo toracico è frequentemente nella norma, mostra talora i segni di un addensamento. La vasculite polmonare è la maggiore causa di morte nella malattia di Behçet per emottisi irrefrenabile da rottura di aneurisma.

Le complicanze aortiche della malattia di Behçet sono la seconda causa di morte, dopo la rottura di aneurismi dell'arteria polmonare. Sono più frequentemente aneurismatiche, localizzate all'aorta addominale assai più frequentemente che a quella toracica. Le complicanze da aortite sono eccezionalmente legate a stenosi, più facilmente a stenosi all'origine di diramazioni (coronarie, tronchi sopraortici, arterie degli arti, mesenteriche, spinali, renale) o a compressione di tronchi venosi. Le complicanze più frequenti e gravi provengono da dissecazione o rottura. Talora un aneurisma prossimale dell'arco aortico, apparentemente più frequente in soggetti HLA-B27⁺, può determinare grave insufficienza aortica e richiedere un intervento di sostituzione valvolare.

Le arteriti periferiche della malattia di Behçet rappresentano circa il 45% delle complicanze arteriose della malattia stessa. L'arteriopatia di Behçet dei tronchi sopraortici colpisce in ordine di frequenza le succlavie, le carotidi extracraniche, l'anonima, e la vertebrale (in proporzione 20:10:2:1). L'arterite della succlavia è più frequentemente stenosante; solo in rari casi si tratta di una arterite granulomatosa simile alla malattia di Takayasu. L'interessamento carotideo extracranico si manifesta di solito con un aneurisma progressivo sacculare con manifestazioni stenotiche pure o associate ad aneurisma nel 40% dei casi. E' stato segnalato un caso di sindrome del tronco encefalico causata da dissecazione dell'arteria vertebrale extracranica per arterite di Behçet. Le arteriopatie degli arti sono solitamente stenosanti agli arti superiori, aneurismatiche a quelli inferiori. Aneurismi trombosati o stenosi dell'arteria brachiale o radiale possono determinare gangrena acrale o semplice necrosi subungueale; aneurismi della femorale, poplitea, tibiale posteriore possono determinare fenomeni ischemici e gangrena, ma più frequentemente tumefazioni e dolori suggerenti una tromboflebite, oppure una vera trombosi venosa da compressione poplitea. Le arteriti mesenteriche sono spesso causa di angina abdominis o addome acuto per occlusione della mesenterica superiore, sede di aneurismi che possono interessare anche il tronco celiaco. Una ostruzione dell'arteria renale o dei suoi rami (mono o bilaterale) è piuttosto raro potendo essere responsabile di ipertensione ed insufficienza renale. La più comune causa della rara insufficienza renale della malattia di Behçet è comunque legata a glomerulonefrite proliferativa o mesangiale. La arteriopatia del SNC è causa solo di una piccola percentuale dei casi di neuropatia encefalica o spinale nella malattia di Behçet.

Complicanze cardiache. L'interessamento cardiaco non è raro nella malattia di Behçet, anche se passa spesso inosservato, essendo le gravi complicanze cardiologiche assai più rare. Esse insorgono di solito in pazienti che presentano altre manifestazioni di angio-Behçet. La pericardite, considerata da alcuni la complicanza cardiaca più frequente della malattia di Behçet, è di solito sfumata e latente, salvo nell'ambito della sindrome della vena cava superiore; se essudativa può accompagnarsi a versamenti pleurici. Un emopericardio è stato segnalato per rottura di un aneurisma del seno di Valsalva. L'endocardite può determinare prolasso dei lembi valvolari, o lesioni valvolari maggiori con insufficienza aortica, mitralica o di ambedue le valvole. L'insufficienza valvolare è maggiormente localizzata alla valvola aortica . In realtà tale complicanza è spesso connessa con aortite prossimale, talora in pazienti HLA-B27⁺, in alcuni dei casi con franco aneurisma dell'arco aortico. In un caso di associazione di malattia di Behçet e policondrite (sindrome MAGIC: Mouth And Genital ulcer with Inflammed Cartilage) il paziente ha avuto una grave insufficienza aortica, corretta più volte con protesi per ripetuta deiscenza dell'apparato di impianto. In altri casi l'endocardite della malattia di Behçet è caratterizzata da trombi intracavitari. Il trombo può essere localizzato in atrio sinistro e suggerisce un mixoma atriale, ma è usualmente in atrio destro o ventricolo destro, ed è in tal caso associato a trombosi ed aneurismi multipli dell'arteria polmonare. Una fibrosi endocardica è stata segnalata occasionalmente e decorre solitamente in modo asintomatico. Le complicanze miocardiche si presentano sotto forma di miocardite e di cardiopatia ischemica. La miocardite è assai rara e si presenta di solito con cardiomegalia e segni poco specifici. Un importante deficit contrattile non è comune: la frazione di eiezione del ventricolo sinistro è risultata normale in due casistiche di pazienti non selezionati. Tuttavia alcuni autori hanno descritto alcuni pazienti con cardiomiopatia congestizia ad esito progressivamente letale nonostante terapia. Deficit della conduzione sono stati descritti solo occasionalmente in pazienti con aneurisma del seno di Valsalva. La cardiopatia ischemica è una complicanza non eccezionale della malattia di Behçet. Uno studio condotto su 36 pazienti affetti da malattia senza problemi cardiologici apparenti né fattori di rischio cardiologico ha evidenziato una ischemia miocardica silente, avvalorata da alterazioni significative all'ECG Holter e dalla scintigrafia di perfusione miocardica con ²⁰¹Tallio, nel 25% dei soggetti, con evidenza nella metà di essi, di discinesia della parete ventricolare sinistra. In una casistica autoptica di 170 pazienti deceduti con malattia di Behçet, la prevalenza degli infarti ed ischemie miocardiche è stata pari al 3.5%. La coronaropatia esordisce solitamente con il quadro dell'infarto miocardico acuto per occlusione trombotica o pseudoaneurismatica della discendente anteriore sinistra. Un infarto miocardico acuto è stato segnalato come possibile modo di presentazione della malattia di Behçet, ma altre manifestazioni di angio-Behçet erano presenti nel 77% dei portatori di ischemia miocardica silente e non mancavano in nessuno dei restanti pazienti con infarto miocardico acuto, uno dei quali ha sviluppato pseudoaneurisma dell'arteria femorale nella sede di introduzione del catetere angiografico. Da ciò deriva la raccomandazione di evitare anticoagulanti, iniziando tempestivamente terapia corticosteroidea ed immunosoppressiva che assicura di solito una buona prognosi e permette il successo di una eventuale coronaroplastica.  

Alterazioni renali. Un  piccolo numero di pazienti affetti da malattia di Behçet presenta amiloidosi renale e glomerulonefriti; non è chiaro se queste alterazioni possano essere considerate come manifestazioni primarie della malattia. Alcuni soggetti presentano solo alterazioni urinarie (proteinuria ed ematuria) senza sintomi, mentre altri presentano un quadro di glomerulonefrite proliferativa mesangiale all'esame bioptico.

La malattia di behçet in età pediatrica

Parecchi autori hanno descritto questa forma di vasculite in pazienti pediatrici. Sono stati riportati addirittura casi neonatali, spesso con madri portatrici di afte orali e/o ulcerazioni genitali presenti durante la gravidanza. Recentemente è stato riportato un caso di Behçet neonatale transitorio caratterizzato da una grave manifestazione vasculitica. In Giappone, l’1.5% di tutti i casi di Behçet si estrinsecano in età pediatrica; tali casi presentano qualche differenza clinica dai classici casi dell’età adulta. Le aftosi orali per esempio sono meno frequenti nei bambini (55% dei casi) che negli adulti; mentre l’uveite è più frequente come prima manifestazione di malattia (31% dei casi). Durante il corso della malattia, le ulcerazioni orali e genitali si presentano con una frequenza leggermente inferiore nei soggetti in età pediatrica. Le flebiti non rappresentano di solito manifestazioni tipiche del Behcet pediatrico, mentre artriti ed uveiti sono sicuramente più frequenti in  questa età. In Turchia è stata riportata una più bassa frequenza di manifestazioni vascolari, neurologiche ed oculari nel Behçet pediatrico. Come nei soggetti adulti, le lesioni oculari dei bambini con Behçet rappresentano un serio problema a causa della loro tendenza ed esitare in cecità completa.

La malattia di Behçet in gravidanza

Uno studio condotto su donne con malattia di Behçet in gravidanza (59 gravidanze in 54 donne) ha rivelato che il 47%  di queste ultime non presenta alcun cambiamento nell’attività di malattia, il 34% va incontro ad una significativa esacerbazione delle manifestazioni cliniche e solo il 26% ad un miglioramento della sintomatologia clinica. In un recente lavoro comunque si è dimostrato che la malattia non veniva influenzata significativamente dalla gravidanza e che l’andamento della gravidanza in corso di malattia di Behçet è generalmente molto soddisfacente; la frequenza di aborti spontanei, malformazioni congenite e morte perinatale in neonati di madri con malattia di behçet non varia significativamente rispetto ai bambini nati da madri sane.

Diagnosi

Non vi sono finora criteri definitivi per la diagnosi della malattia di Behçet ed i vari schemi suggeriti si basano sull’associazione tra due, tre, o quattro caratteristiche cliniche. In relazione a ciò vengono usati i termini di "malattia di Behçet completa" ed "incompleta". E’ possibile suddividere la malattia di Behçet in 4 disordini in base a caratteristiche cliniche e probabilmente ad una base immunogenetica:

• Malattia mucocutanea: presenza di ulcere orali e genitali con o senza altra manifestazioni cutanee; in questi casi vi è l’associazione con gli antigeni HLA-B12, e/o DR2.
• Tipo artritico: coinvolgimento articolare combinato con tutte o alcune delle manifestazioni mucocutanee; associazione con gli antigeni HLA-B12, e/o DR2.
• Tipo neurologico (neuro-Behçet): coinvolgimento del sistema nervoso associato spesso con alcune caratteristiche cliniche del tipo mucocutaneo e/o artritico; associazione con gli antigeni HLA-DR7, o DRw52 (MT2).
• Tipo oculare: coinvolti gli occhi con alcune delle caratteristiche dei tipi precedenti; associazione con gli antigeni HLA-B51, e/o DR7

La trombosi dei vasi sanguigni può essere riscontrata in qualunque dei tipi su descritti. L’antigene HLA-B51 anche se significativamente associato alla malattia non è diagnostico di essa. Il pathergy test è stato usato come test diagnostico in Medio oriente, in Giappone ed in Italia.

Criteri proposti dal Gruppo Internazionale di studio sulla malattia di Behçet
Ulcere orali ricorrenti	Aftose minori, aftosi maggiori, erpetiformi, osservate da un medico, che recidivano almeno 3 volte in 1 anno
+ 2 delle seguenti
Ulcere genitali ricorrenti	Ulcere o esiti cicatriziali
Lesioni oculari	Uveite anteriore, uveite posteriore, o cellule nel corpo vitreo all’esame con lampada a fessura; vasculite retinica osservata da un oculista
Lesioni cutanee	Eritema nodoso, pseudofollicolite, lesioni papulo-pustolose, o noduli acneiformi in pazienti postadolescenti non in trattamento steroideo
Patergy test positivo	Lettura effettuata da un medico dopo 24-48 h

Terapia della malattia di Behçet

Gran parte degli  studi sul trattamento della malattia di Behçet è stata condotta su piccoli numeri di pazienti; esistono in letteratura infatti solo pochi studi prospettici randomizzati, inoltre l’efficacia della terapia è limitata dalla natura fluttuante delle manifestazioni cliniche e quindi dalla necessità di ridurre o sospendere il trattamento.

La scelta del trattamento dipende comunque dalle manifestazioni cliniche del paziente. Particolare attenzione deve essere data al trattamento dei sintomi gastroenterici, al coinvolgimento del sistema nervoso centrale ed alle lesioni dei grandi vasi che richiedono quasi sempre elevate dosi di corticosteroidi, immunosoppressori o entrambi ed in alcuni casi intervento chirurgico (tabella 9).

Tabella 9

Trattamento della malattia di Behçet
Trattamento	Posologia	Prima linea	Seconda linea
Coticosteroidi per via topica
-Triacinolone acetonide	X 3/die	Ulcere orali
-Betametasone pomata	X 3/die	Ulcere genitali
-Betametasone gocce	1-2 gtt X3/die	Uveite anteriore, vasculite retinica
-Desametasone	1-1.5 mg/die (iniezione locale)	Vasculite retinica
Corticosteroidi  per via sistemica
-Prednisone	5-20 mg/die		Eritema nodoso, uveite anteriore, vasculite retinica, artrite
	20-100 mg/die	Lesioni gastroenteriche, meningoencefalite, lesioni del SNC, arterite
Metilprednisolone	1000 mg/die X3 giorni	Meningoencefalite acuta, lesioni del SNC, arterite	Lesioni gastroneteriche, TV
Tropicamide gocce	1-2 gtt X2/die	Uveite anteriore
Tetraciclina per uso topico	250 mg in soluzione/die		Ulcere orali
Colchicina	0.5-1.5 mg/die	Ulcere orali, genitali, eritema nodoso, pseudofollicolite, uveite anteriore, vasculite retinica	Artrite
Talidomide	100-300 mg/die		Ulcere orali, genitali
Dapsone	100 mg/die		Ulcere orali, genitali pseudofollicolite, eritema nodoso
Pentossifillina	300 mg/die		Ulcere orali, genitali pseudofollicolite, eritema nodoso
Azatioprina	1.5-2.5 mg/Kg/die		Vasculite retinica, artrite, lesioni del SNC, arterite, TV
Clorambucil	0.1-0.2 mg/Kg/die		Vasculite retinica, artrite, lesioni del SNC, arterite, TV
Ciclofosfamide	1-2.5 mg/Kg/die per os 0.75-1 g/m2 in boli venosi mensili		Vasculite retinica, Meningoencefalite acuta, lesioni del SNC, arterite, TV
Methotrexate	7.5-15 mg/settimana		Vasculite retinica, meningoencefalite acuta, lesioni del SNC
Ciclosporina A	3-7 mg/Kg/die	Uveite, vasculite retinica
Interferone a-2a	5000000 U/die		Vasculite retininica, artrite
Infliximab	5 mg/Kg (secondo schema) per via e.v.		Vasculite retinica Vasculite cerebrale Forme refrattarie
Adalimumab	40 mg/ogni 15 giorni per via s.c.		Vasculite retinica Vasculite cerebrale Forme refrattarie
Etanercept	25 mg X2/settimana per via s.c.		Vasculite retinica Vasculite cerebrale Forme refrattarie
Sulfasalazina	1-2 g/die	Lesioni gastroenteriche	Artrite
Warfarin	2-10 mg/die	TV	Arterite
Eparina	5000-20000 U/die	TV	Arterite
Aspirina	50-100 mg/die	Arterite, TV	Lesioni del SNC
Chirurgia	-	-	Lesioni gastroenteriche, arterite, TV

Terapia orientata per problemi

Manifestazioni muco-cutanee. Le manifestazioni mucocutanee della malattia di Behçet possono essere trattate con corticosteroidi per via topica, colchicina e/o sucralfato per uso topico. Ulcerazioni più gravi o vere e proprie ulcere che sono refrattarie a questi trattamenti richiedono terapia steroidea sistemica, talidomide o agenti immunosoppressivi. L’azatioprina (da 1 a 2.5 mg/Kg al giorno) ed il methotrexate per via orale o parenterale (7.5-25 mg/settimana) potrebbero ridurre la frequenza e la severità delle lesioni mucocutanee .

Artrite. I FANS vengono ampiamente utilizzati per il trattamento dell’artrite, sebbene spesso la loro efficacia sia modesta. La colchicina potrebbe essere efficace in alcuni pazienti anche se ciò non è stato dimostrato da una recente meta-analisi. Gli steroidi, la sulfasalazina, il methotrexate, l’IFNa o altri agenti immunosoppressivi potrebbero essere utili per forme severe di artrite .

Lesioni oculari. Le lesioni oculari possono essere trattate con midriatici locali e corticosteroidi, colchicina per via orale e/o altri agenti immunosoppressivi. Questi ultimi, oltre agli steroidi sono indicati nelle forme severe o persistenti di malattia oculare e potrebbero fornire una risposta terapeutica maggiore se confrontati ai soli corticosteroidi. Tuttavia una recente meta-analisi non conferma un maggiore beneficio della ciclofosfamide o della colchicina rispetto agli steroidi. La ciclosporina è efficace nel 70-80% dei pazienti con lesioni oculari che sono stati resistenti alle terapie con steroidi, azatioprina, colchicina e clorambucil. L’uso della ciclosporina nella malattia di Behçet deve essere il più precoce possibile, iniziando il trattamento generalmente da 3-5 mg/Kg e riducendo gradualmente fino ad identificare la dose minima efficace. Nella pratica clinica la maggior parte dei pazienti deve continuare la terapia con ciclosporina per lunghi periodi di tempo.

Malattia sistemica. Il coinvolgimento oculare, neurologico, gastroenterico, vascolare o altre serie compromissioni d’organo richiedono sempre il trattamento con alte dosi di corticosteroidi ed altri agenti immunosoppressivi. I corticosteroidi per via sistemica aiutano a ridurre la flogosi acuta, ma l’attività di malattia tende a recidivare o progredire se gli steroidi vengono utilizzati da soli e non in associazioni con immunosoppressori. In relazione alla severità della malattia è preferibile iniziare con dosi piene di corticosteroidi (prednisone 1 mg/Kg/die) oppure con alte dosi in bolo di metil-prednisolone (1 g/die per tre giorni consecutivi). Non esiste finora un reale accordo tra i vari studiosi su quello che possa essere il farmaco immunosoppressore ideale da associare agli steroidi. La scelta dipende dalla severità della malattia, dal tipo di organo coinvolto e dall’esperienza del clinico con quel particolare agente utilizzato.

• Malattia moderata; per condizioni che non pongono un immediato pericolo di vita o un danno irreversibile di organi vitali è possibile aggiungere allo steroide azatioprina (1-2.5 mg/Kg/die) o methotrexate (7.5-25 mg/settimana).
• Malattia severa: per condizioni severe che minacciano direttamente la vita del paziente o un danno irreversibile di organi vitali e/o funzionali è preferibile aggiungere ciclofosfamide per via orale (1-2.5 mg/Kg/die) o in terapia a boli endovenosi mensili (0.75-1 g/m²/mese). I pazienti che non tollerano la ciclofosfamide possono essere trattati con ciclosporina a dosaggio elevato (3-7 mg/Kg/die); in alternativa vengono utilizzati anche IFNa o clorambucil

E’ possibile anche un’associazione di più farmaci immunosoppressori; esempi sono la somministrazione simultanea di corticosteroidi, azatioprina associati con ciclofosfamide o ciclosporina. La terapia immunosoppressiva può essere continuata per almeno 6-12 mesi in relazione alla risposta clinica ed alla severità della malattia

Lesioni arteriose. Esistono finora solo limitati dati concernenti l’efficacia della terapia in pazienti con lesioni vascolari, ed in particolare con lesioni arteriose. Le lesioni arteriose sono trattate generalmente con steroidi ed altri agenti immunosoppressivi per via sistemica e potrebbero richiedere un approccio chirurgico. Uno studio retrospettivo ha valutato 25 pazienti con malattia arteriosa, inclusi 7 in occlusione vascolare, 3 con aneurismi e 15 con entrambi. Elevate dosi di corticosteroidi non migliorano la malattia occlusiva e necessitano spesso dell’ausilio di un immunosoppressore. Basse dosi di aspirina sono efficaci in pazienti con tromboflebite superficiale, mentre i pazienti con trombosi venosa profonda necessitano di terapia anticoagulante.

Agenti farmacologici disponibili

     I dati finora disponibili sono stati elaborati dal Database del Cochrane Collaborative. In questa ampia revisione sono stati inclusi dieci trials coinvolgenti ben 679 pazienti. Alcuni dei trattamenti classici per la malattia di Behçet sembrano essere meno efficaci di quanto realmente creduto. Questi includono la colchicina, la ciclofosfamide ed i corticosteroidi per il coinvolgimento oculare, l’azopropazone e la colchicina per l’artrite, l’aciclovir, la colchicina e l’interferone ad uso topico per le afte. Effetti protettivi erano evidenziati con ciclosporina ed azatioprina per la malattia oculare e benzatin-penicillina per l’artrite.

Corticosteroidi. Sebbene rappresentano i farmaci sicuramente più utilizzati per la gestione del paziente con malattia di Behçet, mancano finora studi controllati che ne provino la reale efficacia. L’applicazione di steroidi per via topica è prevista per il trattamento delle ulcere orali e genitali (139, 140). In questi casi è da preferire l’utilizzo di corticosteroidi di classe I e classe II in formulazione gel. Per ulcere più severe è inoltre indicata la somministrazione intralesionale di triamcinolone acetonide. Le ulcere genitali, inoltre possono essere trattate con creme a base di corticosteroidi. Le forme muco-cutanee severe richiedono comunque terapia sistemica con corticosteroidi.  In uno studio, la combinazione di corticosteroidi ed azatioprina ha risolto prontamente nella maggior parte dei paziente manifestazioni muco-cutanee, articolari e vasculitiche (142). Nelle monoartriti e con versamento potrebbero essere utili somministrazioni sistemiche o intra-articolari di corticosteroidi. In tutte le forme di vasculite e neuro-Behçet sono indicate alte dosi per via sistemica di corticosteroidi; in tale circostanza più essere utile la somministrazione in boli venosi di metilprednisolone (1 g/die per 3 giorni consecutivi). La terapia in boli sembra efficace anche in presenza di ipertensione endocranica. Tutte le forme sistemiche e severe richiedono comunque l’associazione dei corticosteroidi a dosi piene con farmaci immunosoppressori. Le forme lievi di uveite rispondono bene alla somministrazione di corticosteroidi per via topica (colliri); mentre nelle forme severe di uveite sono sempre indicate dosi piene e per via sistemica dei corticosteroidi in combinazione con farmaci immunosoppressori. In effetti l’efficacia dei corticosteroidi per l’uveite in monoterapia è alquanto discussa.  La monoterapia con corticosteroidi può essere la sola risorsa in pazienti in stato di gravidanza; in tutti gli altri casi le forme severe vanno trattate con l’associazione di corticosteroidi ed immunosoppressori.

Azatioprina. In un trial prospettico, placebo-controllato di 2 anni 73 pazienti con malattia di Behçet venivano randomizzati in terapia con azatioprina (2.5 mg/Kg/die) e placebo; tutti i pazienti inoltre praticavano terapia steroidea. Tra i 25 pazienti senza malattia oculare vi erano solo pochi casi con nuove manifestazioni oculari (1:8). Tra i 48 pazienti con malattia oculare vi erano inoltre  pochi casi di uveite con ipopion. La somministrazione di azatioprina era associata anche ad una minore comparsa di afte orali, genitali ed artrite. In 8 anni di follw-up 5 dei pazienti sono deceduti ed 11 perduti nel follow-up. I rimanenti presentano buone condizioni generali. In aggiunta l’azatioprina per via orale (1-2.5 mg/kg/die) potrebbe ridurre la frequenza e la severità delle lesioni muco-cutanee della malattia di Behçet. Uno studio che ha messo a confronto l’azatioprina e la ciclofosfamide nella malattia oculare da sindrome di Behçet ha mostrato una superiorità dell’azatioprina solo nei casi di uveite; le forme di vasculite retinica migliorano più facilmente con l’uso della ciclofosfamide.

Clorambucil. Il clorambucil (0.1-0.2 mg/Kg/die) è stato utilizzato per trattare il coinvolgimento oculare, neurologico e vascolare della malattia di Behçet. Un certo numero di studi, tutti basati su piccoli numeri di pazienti e non in cieco, hanno mostrato la sua efficacia sebbene la tossicità ne limiti l’utilizzo comune; la sterilità è sicuramente l’effetto più comune e la comparsa di neoplasie quello più preoccupante .

Colchicina. La colchicina è stata a lungo utilizzata come trattamento della malattia di Behçet, ed in particolare per le forme muco-cutanee. Piccoli studi hanno mostrato una certa efficacia di tale farmaco per tali usi. Una revisione sistematica non ha mostrato comunque una sicura efficacia nel trattamento delle afte. Nel caso in cui si utilizzi questo farmaco il dosaggio è di 0.6 mg X2 o X3/die.

Ciclofosfamide. La ciclofosfamide (1-2.5 mg/kg/die per via orale o 0.75-1 g/m2 per infusione endovenosa mensile) viene considerato un agente farmacologico efficace per le forme oculari, neurologiche e vascolari della malattia di Behçet, sebbene i dati pubblicati in tal senso sono piuttosto limitati. Uno studio che ha confrontato il trattamento di forme oculari (uveite) con ciclofosfamide (1 g in boli venosi mensili) e ciclosporina (5 mg/Kg/die) ha dimostrato un maggior effetto della ciclosporina solo nei primi 6 mesi ma non a lungo termine (risultati sovrapponibili).  Alcuni autori hanno valutato l’associazione di ciclofosfamide e methotrexate in pazienti con forme oculari di Behçet; questa combinazione comunque non sembrava superiore alla monoterapia con i singoli farmaci, almeno nell’uso a breve termine. In forme vasculitiche severe sembra anche efficace l’associazione di ciclofosfamide (per os o in boli venosi mensili) con ciclosporina. Una serie di pazienti con malattia vascolare ha mostrato un significativo miglioramento con ciclofosfamide e steroidi. Uno studio in doppio cieco ha mostrato la superiorità del trattamento con boli venosi di ciclofosfamide rispetto al trattamento con soli corticosteroidi .

Ciclosporina (tabella 10). E’ uno dei farmaci più studiati per la malattia di Behçet Complessivamente con 70 trials condotti finora. L’efficacia della ciclosporina (2.5-7 mg/Kg/die) nella malattia di Behçet è stata valutata principalmente per il trattamento della malattia oculare, mucocutanea ed articolare. Circa la metà dei pazienti trattati per malattia mucocutanea o oculare presentano un miglioramento significativo, ma il suo utilizzo è limitato dal suo profilo di tossicità. Questa molecola è generalmente utilizzata in combinazione con gli steroidi e spesso con altri farmaci immunosoppressori come l’azatioprina. La ciclosporina (5 mg/Kg/die) è stata confrontata con la ciclofosfamide in boli venosi mensili (1000 mg) in 23 pazienti con uveite attiva ; in questo studio si è evidenziata una maggiore efficacia nei primi sei mesi ma non a due anni nel gruppo con ciclosporina. Inoltre il confronto tra ciclosporina e clorambucil + prednisolone ha favorito la terapia con ciclosporina Uno studio retrospettivo ha valutato la ciclosporina con e senza gli steroidi riscontrando che la risposta iniziale era simile. In un’altra serie di 22 pazienti trattati con ciclosporina e prednisolone il 95% presentava un miglioramento o quantomeno la stabilizzazione dell’acuità visiva e tutti presentavano un miglioramento della flogosi oculare e dei sintomi non oculari. Molti dei pazienti trattati comunque presentavano delle recidive non appena sospesa la malattia. La ciclosporina alla dose iniziale di 5 mg/Kg/die è probabilmente il farmaco a più rapida azione per l’uveite acuta; nelle forme severe di uveite, l’associazione con l’azatioprina sembra aumentarne l’efficacia Gli effetti avversi della ciclosporina sono piuttosto comuni. Approssimativamente la metà dei pazienti trattata con questa molecola presenta una elevazione della creatinina plasmatica reversibile comunque non appena il farmaco veniva ridotto o sospeso. La neurotossicità si estrinseca nel 20-30% dei casi e risulta frequentemente limitante. La molecola FK-506 (Tacrolimus), un analogo della ciclosporina è stato testato in uno studio multicentrico giapponese; dei 41 pazienti arruolati che presentavano uveite refrattaria circa il 50% ha risposto alla terapia.

Tabella 10. Studi controllati sull’uso della ciclosporina nella malattia di Behçet

Studio	No. di pazienti	Durata	Tipo di studio	Farmaci
Ben Ezra 1988	40	3 anni	Randomizzato	Ciclosporina A Prednisone Clorambucil
Masuda 1989	96	16 sett.	Doppio cieco	Ciclosporina A Colchicina
Ozyazgan 1992	23	2 anni	Singolo cieco	Ciclosporina A Ciclofosfamide
Elidan 1991	35	1 anno	Randomizzato	Ciclosporina A Prednisone Clorambucil
Ergun 1997	24	8 giorni	Randomizzato	Ciclosporina A Orabase (placebo)

Interferone-a. L’interferone-a2b (3-12000000 di unità tre volte a settimana) si è dimostrato efficace per le forme muco-cutanee, oculari, articolari e neurologiche in diversi casi riportati in letteratura. Uno studio condotto su 20 pazienti (5 milioni di unità tre volte la settimana) ha mostrato una significativa riduzione del numero e degli attacchi di artrite ed una riduzione significativa della VES. Una revisione sistematica di 22 studi che ha incluso ben 144 pazienti ha mostrato un miglioramento nel 74% delle lesioni mucocutanee, nel 95% delle lesioni oculari ed un miglioramento del 93% delle lesioni articolari. Purtroppo il dosaggio dell’interferone-alfa non è standardizzato e finora non sono stati condotti trials randomizzati controllati (tabella 11)

Tabella 11 Trattamento della malattia di Behçet con Inteferone a-2a

			Miglioramento
Studio	No. Pz.	Dose (IU)	AO	AG	EN	PF	UV	AR
Zoubulis (167)	10	9X106	5/10	4/7	1/3	3/5	-	1/5
Humuryudan (168)	20	5X106	0/20	0/17	0/14	NR	NR	9/9
Azizlerli (169)	18	3X106	15/18	8/10	7/8	7/12	1/1	NR
Georgiou (170)	12	6X106	9/12	8/11	4/6	4/6	3/3	NR
O’Duffy (43)	10	3X106*	5/9	4/4	2/3	-	0	3/6
IU: Unità Internazionali; NR: non riportato *tranne lo studio di O’Duffy in cui le dosi sono somministrate giornalmente gli altri studi prevedevano una posologia trisettimanale. AO: afte orali; AG: afte genitali; EN: Eritema nodoso; PF: Pseudofollicolite; UV: Uveite; AR: Artralgia/Artrite.

Talidomide. L’efficacia della talidomide (200 mg/die) per le manifestazioni mucocutanee malattia è stata valutata in 59 pazienti con ulcerazioni severe e resistenti; 23 presentavano la malattia di Behçet. L’81% dei pazienti presentava remissione completa dopo un mese di trattamento. Tuttavia per evitare le recidive l’80% necessitava del mantenimento della terapia con basse dosi di talidomide. Il principale effetto collaterale che si è evidenziato nel 14% dei pazienti trattati era la neuropatia periferica. Un secondo ampio studio comprendente ben 96 maschi con malattia di Behçet ha evidenziato sostanziali benefici da parte di questo farmaco. In questo trial doppio-cieco randomizzato controllato i soggetti trattati venivano randomizzati in tre bracci comprendenti il placebo ed farmaco (talidomide 100 o 200 mg/die); entrambi i gruppi trattati con talidomide (100 o 200 mg/die) presentavano una significativa riduzione delle ulcere orali e genitali (30%). Un editoriale ad esso associato suggeriva che l’uso della talidomide dovrebbe essere ristretto ai medici con una buona esperienza di questa malattia. Comunque contro i possibili benefici, la talidomide va riservata solo a casi particolari in quanto dotata di neurotossicità e non va mai usata in gravidanza essendo teratogena.

Methotrexate. Il methotrexate (7.5-25 mg/settimana) presenta un moderato effetto terapeutico nella malattia di Behçet; esistono comunque solo pochi studi condotti con questo farmaco. In un trial che ha valutato l’efficacia del methotrexate in forme di neuro-Behçet (5-12.5 mg/settimana) si è dimostrata una riduzione progressione delle manifestazioni neuropsichiatriche associate alla malattia. Un altro trial che ha valutato ben 268 pazienti con flogosi oculare il methotrexate si è dimostrato più efficace nelle forme di uveite rispetto alle vasculiti retiniche . 

Sulfasalazina. La sulfasalazina in combinazione con 0.5 mg/Kg/die di prednisone si è dimostrata efficace in alcune forme di uveite da malattia di Behçet senza vasculite retinica. Gli studi con l’uso di questo farmaco sono piuttosto raro e l’efficacia non sempre dimostrata.

Micofenolato mofetil. Il micofenolato mofetil (1-2 gX2/die) è stato recentemente applicato oltre nel rigetto dei trapioanti anche in altra patologie autoimmuni come la nefrite lupica. Un recente trial con questo agente per la malattia di Behçet (manifestazioni mucocutanee) è stato prematuramente interrotto in relazione alla amancanza di efficacia nei primi 6 pazienti trattati.

Pentossifillina. Significativi miglioramenti oculari e di altri sintomi sono stato oggetto di alcuni studi non controllati con la pentossifillina. Esistono anche dati sperimentali prodotti dal nostro gruppo che mostrano un effetto di questa molecola su neutrofili e sui linfociti gd coinvolti nella patogenesi della malattia di Behçet.

Altre molecole. Esistono finora solo pochi studi sull’uso di immunoglobuline ad elevato dosaggio per via endovenosa (IVIG), plasmaferesi, tacrolimus e trapianto di midollo osseo. Recentemnente si sono mostrati efficaci, soprattutto nelle forme resistenti alle terapia convenzionali i farmaci anti-TNFa (vedi dopo).

Prognosi

La malattia di Behçet presenta un andamento a pousséé caratterizzato da periodi di remissione e riesacerbazioni e potrebbe divenire meno severa dopo circa 20 anni. Questa malattia appare più severa tra i giovani maschi. In una serie 2200 pazienti seguiti in Corea solo 7 sono deceduti in relazione alla malattia in un periodo di ben 9 anni di follow-up. La maggiore morbilità e mortalità associata alla malattia proviene dal coinvolgimento neurologico, dei grandi vasi ed oculare (che causano sanguinamenti gastroenterici, perforazione intestinale, sindrome della vena cava inferiore, e malattia cerebrovascolare). Le lesioni oculari e neurologiche potrebbero migliorare con la terapia immunosoppressiva ma spesso non sono completamente reversibili e generalmente progrediscono senza una vera terapia aggressiva.

Nuove acqusizioni patogenetiche e nuove prospettive terapeutiche

Il TNFa rappresenta una citochina chiave nel processo patogenetico della malattia di Behçet, inoltre diversi elementi cellulari, tra cui le cellule T gd sono forti produttori di TNF-a (figura 1). In tale logica appare razionale l’impiego terapeutico di farmaci anti-TNF-a (Infliximab, Adalimumab ed Etanercept). In studi recenti, alcuni dei quali condotti presso il nostro centro, i farmaci anti-TNFa (figura 9) hanno indotto nei pazienti affetti da forme diversificate di Behçet attivo e resistente ai trattamenti con farmaci convenzionali una completa remissione delle manifestazioni di malattia senza che vi siano state recidive dopo la riduzione del dosaggio dello steroide. Durante il periodo di osservazione che è durato da un minimo di 3 mesi ad un massimo di 36 mesi non si sono osservati effetti collaterali significativi. L’esordio del miglioramento è stato piuttosto rapido e per alcuni pazienti già dopo la prima somministrazione. In conclusione la sicurezza e l’efficacia clinica ci indicano che la terapia con farmaci anti-TNFa appare efficace, sicura e rapida e va consigliata in tutti i casi di malattia di Behçet non responsiva alla terapia standard, privilegiando le forme ad interessamento degli organi vitali e/o di grande importanza funzionale (es. apparato gastroenterico, SNC, occhio).

Bibliografia essenziale

1. International study group for Behçet’s Disease: Criteria for diagnosis of Behçet’s Disease. Lancet 1990; 335:1078-1080
2. Kaklamani  V.G., Vaiopoulos G., Kaklamanis PG. Behçet’s disease. Seminar Arthritis  Rheumatism 1998; 27:197
3. Kaklamani  V.G., Kaklamanis P.G., Treatment of Behçet’s disease- an update. Seminar Arthritis  Rheumatism 2001; 30: 299-312
4. Yazici, H. The place of Behçet’s syndrome among the autoimmune diseases. Int Rev Immunol 1997; 14:1-10
5. Triolo G, Accardo-Palumbo A, Dieli F, Ciccia F, Ferrante A, Giardina E, Sano CD, Licata G Vg9/Vd2 T lymphocytes in Italian patients with Behcet's disease: evidence for expansion, and tumour necrosis factor receptor II and interleukin-12 receptor beta1 expression in active disease. Arthritis Res Ther. 2003;5(5): R262-8.
6. Triolo G, Vadalà M, Accardo-Palumbo A, Ferrante A, Ciccia F, Giardina E, Citarrella P, Lodato G, Licata G. Anti-tumour necrosis factor monoclonal antibody treatment for ocular Behçet's disease  Ann  Rheum  Dis 2002; 61:560-561
7. Sakane, T, Takeno, M, Suzuki, N, Inaba, G. Behcet's disease. N Engl J Med 1999; 341:1284.
8. Saenz, A, Ausejo, M, Shea, B, et al. Pharmacotherapy for Behcet's syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2000; :CD001084.
9. Sfikakis, PP, Theodossiadis, PG, Katsiari, CG, et al. Effect of infliximab on sight-threatening panuveitis in Behcet's disease. Lancet 2001; 358:295.
10. Triolo G. Ferrante A. Triolo G. Malattia di Behçet; ImmunoReumatologia ed. EdiSES 2001 pp. 680-701
11. Marshall SE. Behçet’s disease. Best Pract Res Clin Rheumatol 2004; 18:291-311

Figura 1. Meccanismi patogenetici potenzialmente coinvolti nella malattia di Behçet. Il TNF-a è un mediatore chiave nella patogenesi di questa vasculite. LyB: linfocita B; LyT: linfocita T; MØ: macrofago o cellula presentante l’antigene (APC); AECA: anticorpi anti-cellule endoteliali; TLRs: recettori della famiglia Toll.

Figura 2. Afte orali multiple in un paziente con malattia di Behçet

Figura 3. Afte genitali in un paziente con malattia di Behçet

Figura 4. Afte genitali in una paziente con malattia di Behçet

Figura 5. Eritema nodoso

Figura 6. Uveite con ipopion in un paziente con malattia di Behçet

Figura 7. Vasculite retinica in paziente con malattia di Behçet (esame fluorangiografico)

Figura 8. Vasculite cerebrale in una paziente con malattia di Behçet (esame RMN)

Figura 9. Farmaci anti-TNFa. A) Anticorpi monoclonali. L’Infliximab è una molecola chimerica; per i ¾ umana (parte costante) e per ¼ murina (porzione variabile). Il CPD571 è “umanizzato” (anticorpo umano con  regioni ipervariabili murine). Il D2E7 o Adalimumab è completamente umano. B) Recettori solubili del TNF-a; il Lenercept è una molecola chimerica derivata dalla fusione del recettore p55 con  la porzione Fc di una IgG umana; l’Etanercept è un dimero chimerico derivato dalla fusione del recettore p75 con la porzione Fc di una IgG. PEG: Polietilen Glicole