Malattie reumatiche

Osteoporosi


Fig. 1A

Fig. 1B

Fig. 2A

Fig. 2B

Fig. 2C

Fig. 2D

Fig. 3

Fig. 4

Introduzione

La comprensione dell'osteoporosi avviene attraverso lo studio di piu aree specialistiche, di seguito sono elencati, per agevolare la lettura, i diversi temi, piu avanti esposti.

  1. L'osso e la crescita ossea.
  2. L'osteoporosi.
  3. L'osteoporosi postmenopausale e senile
  4. La diagnostica
  5. Misure preventive contro l'Osteoporosi
  6. Trattamento Farmacologico
  7. L'osteoporosi indotta da Glucocorticoidi.

L'osso e la crescita ossea.

L'osso e un organo che da forma al corpo, ne sostiene il peso e ne facilita la locomozione fornendo ai muscoli l'inserzione per agire come leve. L' osso e un particolare tessuto mineralizzato, composto da una matrice organica di fibre collagene (proteine) disperse in una massa inorganica di minerali (idrossiapatite di calcio). Nonostante la sua durezza e quindi l'apparente staticita, l'osso e estremamente dinamico ed in continua evoluzione. Avvengono infatti, due processi, uno di lenta neodeposizione e l'altro piu rapido, di riassorbimento.

E quindi, possibile raggiungere un equilibrio dinamico tra le esigenze corporee di calcio e le necessita di sostegno del carico.

Queste caratteristiche, finemente regolate da diversi fattori, dipendono essenzialmente dalle cellule ossee, che sono:

  • gli osteoblasti, che sintetizzano la matrice organica e favoriscono la deposizione minerale, e che si trovano direttamente appoggiati all'interno delle superfici ossee in accrescimento come singolo strato di cellule cubiche;
  • gli osteociti, che derivano dagli osteoblasti, e che sono inclusi nel tessuto mineralizzato entro le lacune ossee, collegati tra loro da un' estesa maglia di ramificazioni; apparentemente inattivi, probabilmente partecipano al rilascio in circolo di calcio;
  • gli osteoclasti hanno il compito di assorbire l'osso e sono grosse cellule macrofagiche multinucleate che si trovano in corrispondenza delle lacune di Howship da esse create nel processo di riassorbimento

L' osso puo assumere due diverse organizzazioni spaziali.

  • La compatta o corticale che ha le seguenti caratteristiche:
    • rappresenta l' 80% dello scheletro;
    • e componente quasi esclusiva delle osse lunghe e piatte;
    • assume nelle ossa lunghe forma tubolare, delimitando il canale midollare;
    • e rivestita all' esterno dal periostio ed all'interno dall'endostio;
    • ha un comportamento anisotropo, presenta cioe maggiore resistenza alle forze applicate secondo il sua asse verticale;
    • ha una densita di 1,8 g/cm3
  • L' osso trabecolare o spugnoso:
    • e organizzato in trabecole, prevalentemente orientate in senso perpendicolare tra loro;
    • le trabecole verticali sono piu grosse e sopportano il carico;
    • le trabecole orizzontali stabilizzano le verticali;
    • la parte di spazio non occupata da tessuto osseo e costituita da midollo ematopoietico e tessuto adiposo;
    • la sua densita puo variare tra 0,1 ed 1 g/ cm3

Tra i due,il tessuto osseo trabecolare ha un grosso rilievo clinico, perché e l' osso meno denso. La resistenza alla compressione aumenta in modo proporzionale al quadrato della densita. Le fratture avvengono quindi in sedi in cui l' osso spugnoso e percentualmente piu rappresentato.

La fase d' incremento della massa ossea segue a grandi linee l' andamento della crescita staturale, anche se dura di piu:

  • caratterizza le prime due decadi di vita;
  • c'e un momento di massima ascesa durante l' adolescenza;
  • e analoga nei due sessi, anche se a partire dalla puberta c'e una differenziazione progressiva.

Si perviene, quindi, ad un periodo di consolidamento, caratterizzato da una continua, lenta ascesa fino ai 35- 40 anni di eta

Si raggiunge il cosiddetto picco di massa ossea, ossia la massima quantita d' osso relativa a ciascun individuo: la differenza tra i due sessi e a questo punto piu evidente.

Da questo momento in poi la massa ossea si riduce ed inizia la fase di decremento che prosegue per tutta la vita. Qui le differenze in base al sesso sono marcate. Nelle donne, infatti la diminuizione della massa ossea ha le seguenti caratteristiche:

  • e piu precoce;
  • coincide con la menopausa;
  • sembra assumere un andamento spezzato, secondo un modello lineare ( prima della menopausa)/esponenziale inverso (dopo la menopausa).

Quindi e possibile quantificare la diminuzione di massa ossea in questo periodo cruciale nella vita della donna. Dopo la menopausa il tasso medio di perdita e:

  • del 2,9% nelle vertebre e del 2% nell' avambraccio, nei primi tre anni;
  • del 1,6% nelle vertebre e del 1,2% nell' avambraccio, nei primi dieci anni;
  • pari a circa il 4% all' anno nelle vertebre e nel 2,9% nell' avambraccio, nelle donne andate incontro a fratture.

La perdita d'osso legata all' invecchiamento, che si svolge in un arco di tempo di circa 40 anni, e quindi sufficiente a portare una quota di uomini e di donne, peraltro normali, in una situazione di particolare fragilita ossea che li predispone a fratture anche per eventi traumatici minimi.

L'osteoporosi.

L' osteoporosi e definita come la riduzione della massa ossea accompagnata da rarefazione delle trabecole dell'osso spugnoso e dell' assottigliamento della corticale (figura 1).

Esiste una netta differenza tra osteopeniaed osteoporosi. Una certa quantita di massa ossea si riduce fisiologicamente ed inevitabilmente con l' eta: tale riduzione viene definita osteopenia; quando il processo demineralizzante diventa particolarmente intenso al punto da determinare fratture per traumi di modesta entita , si parla di osteoporosi.

L'osteoporosi e quindi una malattia demineralizzante sistemica caratterizzata da un ridotto volume di tessuto osseo, la cui composizione minerale rimane pero normale; si tratta quindi di una alterazione essenzialmente quantitativa ed in questo si differenzia dall' osteomalacia che presenta invece una alterazione qualitativa, per difetto di mineralizzazione della matrice proteica.

L' osteoporosi puo essere generalizzata e coinvolgere tutto lo scheletro oppure distrettuale ed interessare solo alcuni segmenti ossei. Si distinguono, inoltre, osteoporosi primitive e secondarie.

  • Le osteoporosi primitive in forma generalizzata comprendono:
    • Osteoporosi postmenopausale
    • Osteoporosi senile
    • Osteoporosi idiopatica giovanile.
  • Le osteoporosi primitive in forma distrettuale comprendono:
    • Osteoporosi da immobilizzazione e da disuso
    • Osteoporosi da flogosi articolare (Figura 3)
    • Osteoporosi da algodistrofia
    • Osteoporosi localizzata migrante
  • Le osteoporosi secondarie comprendono quelle:
    • damalattie endocrine (Cushing, ipetiroidismo, ipeparatiroidismo)
    • Da malattie gastrointestinali (malassorbimenti, gastrectomia, epatopatie croniche, malattie infiammatorie croniche dell'intestino e morbo celiaco)
    • Da malnutrizione
    • Da emopatie (mieloma multiplo, leucomi, linfomi ,talassemie)
    • Da malattie che causano acidosi (diabete mellito, insufficienza respiratoria cronica, insufficienza renale cronica)
    • Da farmaci(corticosteroidi, eparina)

I fattori di rischio per l' osteoporosi sono divisibili in modificabili ed in non modificabili.

  • I fattori non modificabili sono: a) L'eta, b) la razza ( caucasica ed asiatica), c) il sesso femminile, d) la precoce menopausa (< ai 45 anni), e) eccesso ponderale, f) ed una familiarita positiva.
  • I fattori di rischio modificabili sono: a) insufficiente apporto di calcio e di vitamina D, b) la carenza di ormoni sessuali estrogeni, c) una vita sedentaria, d) il fumo di sigaretta, e) l' abuso di alcool, f) l' abuso di caffeina, g) l' uso di farmaci quali i corticosteroidi

L' osteoporosi colpisce maggiormente l' osso trabecolare spugnosoche ha una superficie piu ampia ed un metabolismo piu vivace rispetto a quello compatto corticale (figura 2 A-D). L'osso trabecolare costituisce circa il 20% della massa ossea ed e rappresentato soprattutto nei corpi vertebrali e nelle epifisi delle ossa lunghe, piu interessate dal processo osteoporotico e piu spesso colpite da macro e micro fratture. All'esame istologico l'osso spugnoso osteoporotico presenta un assottigliamento delle trabecole; la scomparsa di alcune di esse, inoltre, riduce di molto la possibile reversibilita del processo. L'osso compatto va a sua volta incontro a una diminuzione di spessore, evidente nella corticale delle ossa lunghe (figura 1).

L'osteoporosi e di per sé un processo asintomatico .L'evento con il quale si manifesta clinicamente e la frattura. L'indebolimento strutturale dell'osso compatto corticale puo provocare la frattura delle ossa lunghe, di solito in conseguenza di un trauma. La rarefazione osteoporoticadell'osso trabecolare determina microfratture e fratture, piu frequenti nei corpi vertebrali che vanno incontro a deformita a cuneo ad a schiacciamento. Le fratture delle ossa lunghe sono sempre sintomatiche e causano dolore improvviso e intenso, accompagnato da notevole impotenza funzionale. I segmenti ossei piu frequentemente colpiti sono il collo del femore, l'estremita distale del radio e quella prossimale dell'omero, i metatarsi ed il calcagno.

Le fratture dei corpi vertebrali possono decorrere anche in maniera asintomatica, benché di solito provochino un dolore improvviso, non necessariamente intenso, localizzato piu spesso in sede dorsale o lombare, ad esso fa seguito un dolore cronico, spesso mal definito e mal localizzato, verosimilmente sostenuto da contratture della muscolatura paravertebrale, che viene accentuato dagli sforzi e si attenua con il riposo. Nel corso di alcune settimane la sintomatologia si riduce fino a scomparire , mentre, residuano le deformita della colonna dovute ai crolli vertebrali: marcata accentuazione della cifosi dorsale e riduzione della statura. Cio puo comportare dolori posturali secondari, difficolta all'estensione del collo, riduzione della capacita polmonare e del volume della cavita addominale, con complicanze quali l'ernia iatale e i prolassi rettale e vaginale. Le compressionidelle radici nervose si verificano raramente, in quanto la parte posteriore dei corpi vertebrali, generalmente, rimane integra. Le sedi piu frequenti dei crolli sono le ultime vertebre dorsali (D8÷D12) e le prime lombari (L1÷L3).

Le caratteristiche fratture causate da osteoporosi sono quelle delle vertebre, del collo del femore ed epifisi distale del radio (frattura del Colles). .IL rischio di frattura per una donna caucasica e del 20% per le vertebre e del 16% per il collo del femore. Il rischio di frattura per un uomo e del 6% per le vertebre e del 5% per il collo del femore. Il trenta percento delle fratture vertebrali sono asintomatiche.

Osteoporosi postmenopausale e senile.

L'osteoporosi postmenopausale e la senile sono le forme piu frequenti.

L'osteoporosi postmenopausale colpisce soggetti d'eta compresa tra 55 e 75 anni prediligendo nettamente il sesso femminile rispetto a quello maschile con un rapporto di 6/1; essa e dovuta ai cambiamenti ormonali che si verificano in corso di menopausa. La riduzione degli estrogeni, in particolare, comporta un incremento del turnover osseo, con prevalenza della funzione osteoclastica, un minore assorbimento intestinale di calcio, con conseguente aumento del paratormone circolante, una ridotta liberazione di calcitonina endogena e un'interferenza con il metabolismo della vitamina D, in particolare con l'attivita dell'1? idrossilasi renale.

Il calcio ha un ruolo essenziale nelle osteoporosi, per questo i processi legati a questo elemento saranno brevemente discussi, nondimeno il calcio ha una funzione essenziale nella regolazione fine di alcuni processi vitali:

  • Metabolismo: attivazione cellulare, trasporto di membrana, funzione enzimatica, risposta agli ormoni , funzione tubulare renale
  • Funzione ghiandolare: secrezione esocrinaed endocrina
  • Conduzione nervosa: centrale e periferica
  • Contrazione muscolare: muscolo volontario , liscio e cardiaco
  • Coagulazione: funzione piastrinica e cofattori della cascata coagulativa.

L'ormone patatiroideo (PTH) viene prodotto dalle cellule principali delle ghiandole paratiroidi, la sua produzione viene stimolata in corso di ipocalcemia mentre la sua sintesi viene inibita dall'ipercalcemia e dall'aumento della vitamina D. Gli organi bersaglio sono rappresentati da intestino, rene, ed osso

    • A livello intestinale non ha un'azione diretta bensi un'azione indiretta ove agisce stimolando l'idrossilazione renale della vitamina D.
    • A livello renale stimolala 25? idrossilasi, aumenta il riassorbimento del calcio filtrato ed aumenta l'escrezione urinaria di fosforo.
    • A livello osseo stimola il riassorbimento osteoclastico e stimola il reclutamento dei precursoridegli osteoclasti.

La calcitonina viene prodotta dalle cellule parafollicolari o cellule C della tiroide. La sua secrezione e provocata in risposta ad alti livelli di calcemia, determinando ipocalcemia ed ipecalciuria. La calcitonina agisce a due livelli :

  • a livello osseo inibisce il riassorbimento periosteocitario, diminuisce il numero e l'attivita degli osteoclasti, previene l'osteolisi indotta dal PTH
  • a livello renale determina un aumento della clearance renale del calcio e del fosforo.

L'osteocalcina (GLA) e una proteina ossea considerata marker specifico del metabolismo osseo. La GLA lega gli ioni calcio ed ha un'affinita per l'idrossiapatite, per cui si ritiene che possa intervenire nella fase di mineralizzazione ossea, anche se il ruolo specifico in questo processo non e ancora noto. Essa viene prodotta dagli osteoblasti sotto il controllo dell'1,25(OH)2D3, passa in circolo e viene escreta per filtrazione renale. Valori elevati di osteocalcina si riscontrano in genere nelle condizioni in cui vi sia un rimodellamento osseo ed un aumento dei livelli di 1,25(OH)2D3. Vi sono, invece, valori diminuiti quando sussiste un difetto di mineralizzazione, una diminuita attivita ossea e bassi livelli di 1,25(OH)2D3.

Un altro importante fattore indispensabile alla comprensione delle patologie discusse e la vitamina D; per vitamina D si intende un gruppo di composti di natura steroidea che a tutti gli effetti possono essere inquadrati come ormoni. Le principali vitamine D sono :

  • la vitamina D2 o ergocalciferolo, che deriva dall' ergosterolo, composto di origine vegetale;
  • la vitamina D3, o, colecarciferolo, che derivadal 7-deidrocolesterolo, composto di origine animale.

La vitamina D2 si ottiene per irradiazione dell'ergosterolo e va incontro alle stesse modificazioni metaboliche della vitamina D3. I fabbisogni quotidiani di vitamina D sono di 400-800 unita nell'nfanzia e di 100 unita nella vita adulta. Per essere attiva la vitamina D deve essere biidrossilata: prima a livello epatico con formazione del 25 idrossicolecalciferolo ad opera dell' enzima mitocondriale epatico 25? idrossilasi, quindi, a livello renale con formazione de 1,25diidrossicolecalciferolo ad opera dell'enzima mitocondriale renale 1? idrossilasi, questo enzima e sensibile all'ipocalcemia, all'ipofosfatemia ed un aumento della concentrazione delPTH

La vitamina D3 agisce a tre livelli :

  • a livello osseo determina un aumento della percentuale di matrice ossea calcificata;
  • a livello intestinale aumenta l'assorbimento di calcio e fosforo
  • a livello renale diminuisce l'escrezione di calcio e fosfati

Nell'osteoporosi postmenopausale il risultato complessivo e una stimolazione del riassorbimento osseo, cui non fa seguito un aumento adeguato della neoformazione. Essendo colpito soprattutto l'osso trasecolare, l'osteoporosi postmenopausale interessa prevalentemente i corpi vertebrali.

L'osteoporosi senile e legata ad alcune alterazioni del metabolismo del calcio che caratterizzano l'invecchiamento: riduzione dell'assorbimento intestinale dovuta anche al diminuito apporto alimentare, ridotta sintesi di 1? idrossilasi renale. A cio consegue un aumento del paratormone circolante senza un corrispettivo incremento della calcitonina endogena, per cui il risultato complessivo e uno squilibrio tra attivita osteoclastica ed attivita osteoblastica.

La National Osteoporosis Foundationha stabilito le seguenti linee guida per lo screening:

  • Donne d'eta > ai 65 anni
  • Donne in menopausa sebbene d'eta inferiore ai 65 anni
  • Donne in menopausa con fratture ossee
  • Donne in trattamento farmacologico per l'osteoporosi
  • Donne in terapia ormonale per periodi prolungati

Sebbene l'osteoporosi sia piu frequente nelle donne non e rara negli uomini. Un uomo di 60 anni circa ha un rischio pari al 25% di sviluppare una frattura osteoporotica ed approssimativamente del 30% di sviluppare una frattura del femore. Attualmente, non ci sono dati adeguati per determinare quale sia il livello di riduzione della massa ossea che incrementi significativamente il rischio di frattura in uomo. Per cui uomini con un T- score pari a -2.5 hanno osteoporosi.

La diagnostica.

Le radiografie standard sono inadeguate per valutare la massa ossea. I metodi piu accurati nella corrente pratica clinica sono: Dexa (dual energy x-ray absorptiometry), la tomografia computerizzata e gli ultrasuoni. La Dexa offre migliore accuratezza e precisione esponendo il paziente ad un minore quota di radiazioni. L'esposizione alle radiazioni impiegando la Dexa e di 2uSv per sede a confronto di 100uSv della radiografia tradizionale.

La valutazione densitometrica della colonna e del femore sono i migliori predittori del rischio di fratture ed hanno una migliore precisione per monitorare nel tempo, mentre, la valutazione densitometrica periferica (radio, mani) sono meno affidabili. I valori piu utili riportati dalla densitometria ossea sono: T-score, Z- score e la densita minerale ossea ( BMD, Bone Mineral Density).

Il T-score confronta l'unita di massa ossea di un paziente rispetto un soggetto sano giovane. E calcolato come deviazione standard considerando i valori del paziente ed i valori medi riferiti ad un soggetto giovane normale (nel picco di massa ossea). Cosi un T- score di -2.0 indica che il paziente e di due volte inferiore rispetto al picco di massa ossea.

Lo Z-score indica la quota di massa ossea del paziente rispetto ad un soggetto della medesima eta, per cui indica se il contenuto di massa ossea e piu o meno appropriato per la eta del soggetto esaminato.

IL BMD indica l'attuale valore della densita ossea espresso in g/cm2. Esso e il miglior parametro utilizzato per calcolare i cambiamenti in valore percentuale della densita ossea nel corso del follow-up.

Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanita (WHO-World Health Organization) i criteri per l'interpretazione del T- score sono i seguenti:

  • T- score> -1: normale
  • T- score compreso tra -1 e -2.5 : osteopenia
  • T- score < -2.5: osteoporosi.

Cosi, un T- score pari a -2.5 consente di porre diagnosi di osteoporosi sebbene in assenza di frattura ossea.

Di conseguenza un T- score pari a -1 suggerisce un rischio di frattura due volte maggiore.

Un T- score pari a -2 suggerisce un rischio di frattura 4 volte maggiore.

Un T- score pari a -3 suggerisce un rischio di frattura 8 volte maggiore.

Un T-score pari a -4 suggerisceun rischio di frattura 16 volte maggiore.

Indicazioni all'uso della densitometria ossea:

  • Carenza d'estrogeni piu un fattore di rischio per l'osteoporosi
  • Deformita vertebrali, fratture od osteopenia all'indagine radiografica
  • Iperparatiroidismo primitivo
  • Terapia con glucocorticoidi con dosaggio superiore a 7.5 mg/ al giorno di prednisone per piu di tre mesi.

La densitometria ossea presenta delle limitazioni:

  • I criteri sopradescritti sono applicabili solo a donne di razza bianca in postmenopausa
  • Esistono delle disparita riguardo i valori della densita osseain riferimento alle sedi valutate ed ai diversi metodi utilizzati
  • Una ridotta massa ossea non indica sempre osteoporosi

La densitometria ossea non puo distinguere tra le numerose cause di ridotta massa ossea. A ragione di cio e opportuno che il paziente per un corretto iter diagnostico esegua:

  • esame emocromocitometrico
  • VES
  • Calcemia, fosforemia, fosfatasi alcalina, creatinina, cloruri, TSH sierico
  • Testosterone sierico ( negli uomini)
  • Calciuria e creatinuria nelle 24 ore

Un ulteriore marker del riassorbimento osseo e il N-telopeptide; la valutazione del livello di N-telopeptide nelle urine consente una stima dell'attivita del turnover dell'osso. NTX e il prodotto ultimo della degradazione del collagene di tipo primo nell'osso. Per la sua valutazione si utilizza un campione di urina delle 24 ore od il secondo getto dell'urina del mattino. C'e comunque, una differenza pari al 15% tra i due metodi di valutazione utilizzati. Nelle urine normali il NTX e pari a 20-65 BCE/ mmol Cr. Un valore maggiore di 50 predice una ridotta densita ossea, mentre un valore compreso tra 20 e 35 rappresenta un buon controllo.

Misure Preventive contro l'Osteoporosi.

Le misure preventive, non farmacologiche, per l'osteoporosi sono:

  • un adeguato apporto alimentare di calcio: 1000mg/die per le donne in premenopausa e per gli uomini
  • 1500 mg/ die per le donne in postmenopoausa e per gli uomini di eta > ai 65 anni
  • Adeguato apporto di vitamina D 400- 800 unita / die
  • Appropriato esercizio fisico aerobico e di resistenza
  • Eliminare l'uso del fumo
  • Limitare il consumo di alcool a 2 bicchieri al giorno
  • Limitare il consumo di caffeina a meno di 2 tazzine al giorno
  • Prevenire le cadute accidentali

Ilquantitativo di calcio contenuto negli alimenti piu comuni sono cosi distribuiti:

  • Latte: 300mg/tazza
  • Formaggio: 300 mg
  • Yogurt: 300 mg/tazza
  • Succhi di frutta addizionati con calcio: 300 mg/tazza

Un soggetto assorbe solo un terzo del calcio ingerito. E necessario raccomandare l'assunzione di prodotti caseari a basso contenuto di grassi; in tal modo si persegue la migliore modalita per assumere calcio senza aumentare il rischio di calcolosi renale. E raccomandabile incrementare l'introito di calcio con tavolette di calcio e/o multivitamine. Le tavolette di multivitamine contengono 400 unita di vitamina D; una o due al giorno sono sufficienti per molti pazienti.

Pazienti che necessitano d'incrementare l'apporto di calcio possono assumere calcio carbonato o calcio citrato. Il calcio carbonato e meno costoso ma necessita di un ambiente acido per essere assorbito, per tal motivo esso dovrebbe essere assunto a piccole dosi non piu di 500-1000mg/die e con i pasti. Il calcio citrato rappresenta una alternativa nei pazienti con acloridria o che fanno uso di farmaci antiacidi. E importante esser certi di quanto calcio sia contenuto in ciascuna pillola. Nei pazienti che sviluppano costipazione intestinale dovuta al calcio, e raccomandabile l'uso di preparazioni calcio/ magnesio, in quanto il magnesio stimola la motilita

Trattamento Farmacologico.

La "Fondazione dell'Osteoporosi" raccomanda che il trattamento farmacologico per l'osteoporosi venga intrapreso in ogni paziente che abbia un T- score di -2.0 od ancora piu inferiore e nei pazienti con un T-score di -1.5 od ancora piu basso ad esso in presenza di altri fattori di rischio.

L'Osteoporosi indotta da Glucocorticoidi.

I glucocorticoidi inducono osteoporosi attraverso interazioni con il calcio ed il metabolismo osseo a piu livelli sia attraverso effetti diretti sia attraverso effetti indiretti. I glucocorticoidi sopprimono la formazione dell'osso, causano malassorbimento del calcio sia a livello intestinale sia livello renale causando un iperparatiroidismo secondario con un incremento del riassorbimento osseo ed una riduzione dei livelli degli ormoni sessuali. Considerevoli evidenze, indicano che elevati livelli di PTH o concentrazioni dei metaboliti della vitamina D non sono tipici di pazienti che ricevono trattamento con glucocorticoidi e che le concentrazioni dei markers del riassorbimento osseo, cosi come il PTH, la fosfatasi acida e l'escrezione urinaria di N telopeptide del collagene di tipo uno non mostrano alcun cambiamento o decremento nella terapia a lungo termine con glucocorticoidi..

Inoltre, e oggi noto che l'uso di glucocorticoidi sopprima la formazione del tessuto osseo, studi isto morfometrici in pazienti in trattamento per lungo tempo mostrano una consistente riduzione nella percentuale di cellule osteoblastiche e nella quota di formazione ossea. Studi sperimentali rilevano che l'osteoporosi e dovuta ad una riduzione della quota della produzione di osteoblasti od a una riduzione della loro vita media od ancora ad entrambi i meccanismi. Somministrando a dei topi di laboratorio glucocorticoidi per 4 settimane ( un periodo equivalente nell'uomo a 3-4 anni) si e osservato una rapida e precoce riduzione della densita minerale ossea, tale riduzione e associata ad una drammatica riduzione dell'area ossea, dell'ampiezza delle trabecole, del tasso di crescita ossea ed una riduzione del numero di osteoblasti e dei progenitori degli osteoclasti in culture prelevate da midollo osseo. Il numero dei progenitori degli osteoblasti decrementava del l'86% circa mentre il numero dei progenitori degli osteoclasti del 65%. Sebbene la riduzione della formazione dell'osso non causi essa stessa la riduzione dell'osso, il decremento dell'ampiezza delle trabecole, che e poi il maggiore cambiamento strutturale osservato in corso di trattamento glucocorticosteroideo prolungato, e di solito il risultato di un'incompleta riparazione della cavita dovuta ad un'inadeguata produzione di osteoblasti. Evidenze preliminari indicano che l'incremento del numero di osteoclasti avviene a dispetto del decremento nella produzione di nuovi osteoclasti nel midollo osseo, suggerendo che la somministrazione di glucocorticoidi puo aver prolungato la vita media dei preesistenti osteoclasti. Comunque dopo 4 settimane di somministrazione di prednisolone il riassorbimento osseo decresce o rimane normale. Questa risposta bifasica del riassorbimento osseo al trattamento steroideo potrebbe essere spiegata con il rapido e transitorio effetto dei glucocorticoidi nel sottoregolare l'espressione del mRNA per l'osteoprogeterina (anche conosciuto come fattore di inibizione dell'osteoclastogenesi), un recettore solubile per il RANK ligand (recettore di attivazione dell'NFkB) mentre incrementa il livello del RANK ligand. L'incremento del rapporto RANK-ligand/OPG facilitera il RANK ligand espresso sulle cellule osteoblastiche, incrementa l'osteoclastogenesi attraverso un legame ad uno specifico recettore, il RANK stesso, sulla superficie delle cellule ematopoietiche progenitrici degli osteoclasti (figura 4).

Ci sono numerosi studi riguardo l'utilizzo di bifosfonati in pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine con glucocorticoidi. Essi sono degli analoghi non idrossilati del pirofosfato caratterizzato da due gruppi C-P. Dalla struttura base P-C-P un grande numero di variazioni sono derivate modificando il residuo R1-R2. A livello tissutale i bifosfonati decrementano il turnover cellulare osseo, diminuiscono la nascita di nuove unita di rimodellamento osseo pur mantenendo normale lo spazio rimodellante. Questo risulta in un decremento del rimodellamento osseo ed in un incremento della densita minerale ossea. Questi due meccanismi possono spiegare l'effetto dei farmaci sull'osso: un decremento dell'assottigliamento delle trabecole, un decremento nella probabilita di perforazione delle trabecole piu sottili, un incremento del primo e del secondo processo di mineralizzazione. I bifosfonati decrementano entrambe le funzioni degli osteoclasti maturi, ed il reclutamento e la differenziazione dei precursori degli osteoclasti. In ogni modo il meccanismo d'azione differisce attraverso i componenti in dipendenza della loro struttura. Ad esempio il clodronato puo essere metabolizzato a citotossico, un analogo non idrossilato dell'ATP da parte dei macrofagi. In contrasto, i bifosfonati contenenti nitrogeno (pamidronato, alendronato, risedronato, ibandronato) non sono metabolizzati, e noto che essi agiscono prevenendo la trasformazione in osteoclasti. I bifosfonati hanno dimostrato di possedere un'efficacia nell'osteoporosi postmenopausale: essi decrementano il rischio di fratture vertebrali e periferiche in donne in postmenopausa; markers della loro efficacia sono la riduzione del rimodellamento osseo e l'incremento della densita minerale ossea. In contrasto con l'osteoporosi postmenopausale, il meccanismo fisiopatologico dell'osteoporosi indotta da glucocorticoidi e un decremento sia nel numero sia dell'attivita degli osteoblasti, con una riduzione dello spessore dell'osso trabecolare e della mineralizzazione ossea. I glucocorticoidi possono promuovere l'apoptosi. Le modifiche nella microarchitettura dell'osso sono differenti: nell'osteoporosi da glucocorticoidi si osserva primitivamente un assottigliamento delle trabecole ossee, l'effetto sull'attivita osteoclastica e meno nota. In ogni modo gli effetti dei bifosfonati sono i medesimi sia nell'osteoporosi postmenopausale sia in quella da glucocorticoidi. In un'analisi istomorfometrica sulle creste iliache eseguite su un largo numero di pazienti che ricevevano alte dosi di glucocorticoidi, e stato dimostrato che l'alendronato non ha effetto sui parametri di riassorbimento osseo, in contrasto con un decremento dei markers biochimici del riassorbimento osseo, indicando cosi un riduzione dell'attivita degli osteoclasti piuttosto che del numero .

Secondo una meta analisi una differenza significativa riguardo il valore della BMD tra i pazienti trattati con bifosfonati e i controlli e del 4% al tratto lombare e dell' 2.1% a livello femorale. L'estensione della perdita della massa ossea e relazionata alla durata del trattamento, nei pazienti con trattamento cronico di glucocorticodi, i bifosfonati incrementano la BMD e bloccano la rarefazione ossea nelle fasi iniziali del trattamento.

Figura 1 A) Osso normale; B) osso con osteoporosi; come e possibile osservare l'osteoporosi comporta una riduzione della resistenza dell'osso legata sia alla ridotta densita ossea ma anche alla cattiva qualita dell'osso

Figura 2. Differenti stadi della perdita di osso trasecolare (A-D)

Figura 3. Flogosi ed osteoporosi; diverse citochine prodotte da cellule linfocitarie e monocitarie possono indurre l'espressione del recettore RANKL sugli osteoblasti favorendone l'interazione con il recettore RANK espresso sui precursori degli osteoclasti; cio favorirebbela maturazione degli osteoclasti e quindi l'azione pro-osteoporotica. L'osteoprotegerina (OGP) e un antagonista di tale meccanismo in quanto blocca l'interazione RANK-RANKL.

Figura 4. Regolazione dell'osteoclastogenesi. Diversi fattori come citochine proinfiammatorie (IL-1, TNFa, IL-11, IL-17), corticosteroidi, prostaglandine e l'ormone paratiroideo inducono l'espressione di RANKL su cellule osteoblastiche e quindi favoriscono l'interazione di queste con i precursori degli osteoclasti; tale interazione induce maturazione degli osteoclasti e quindi osteoporosi. Gli estrogeni invece aumentando la produzione di OPG riducono la maturazione degli osteoclasti e quindi hanno un effetto anti-osteoporotico.