Sclerodermia

Definizione

La sclerosi sistemica (SS) e una malattia cronica, multisistemica, ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da fibrosi idiopatica della cute, dei vasi sanguigni e di organi quali il cuore, polmone, reni, articolazioni, muscoli e tratto gastrointestinale.

Epidemiologia

La malattia e diffusa in tutto il mondo e puo colpire tutte le razze e presentarsi in qualunque eta anche se raramente si manifesta nei bambini e nei giovani. L'eta piu colpita e tra i 30 e i 50 anni. Le donne sono piu colpite degli uomini con un rapporto femmine : maschi pari a 3 : 1. La SS e piu frequente e aggressiva nelle giovani donne di razza nera. L'incidenza annuale e stimata a circa 20 nuovi casi per milione di abitanti. La prevalenza e compresa tra 20 e 75 casi ogni 100 000 soggetti.
L'incidenza e la prevalenza potrebbero essere sottostimate dato che spesso le forme iniziali e/o quelle atipiche possono sfuggire alla valutazione.

Classificazione

Sclerodermia cutanea diffusa (dSSc): l'ispessimento cutaneo coinvolge il tronco e le estremita superiori ed inferiori.

Lesioni cutanee (rigonfiamenti ed atrofie) un anno dopo l'insorgenza del Fenomeno di Raynaud
Interessamento della cute del tronco e delle estremita.
Tendiniti
Precoce coinvolgimento polmonare, insufficienza renale, coinvolgimento gastrointestinale
Dilatazione dei capillari (megacapillari)
Anticorpi anti-Scl70 (Topoisomerasi I)

Sclerodermia cutanea limitata (lSSc): l'ispessimento cutaneo coinvolge le estremita superiori.

Fenomeno di Raynaud che precede le altre manifestazioni cliniche
Interessamento della cute delle estremita
Sviluppo di ipertensione polmonare dopo 10-15 anni con o senza malattia interstiziale, calcificazioni cutanee, telangectasie, sintomi gastrointestinali in una buona percentuale di pazienti
Alta prevalenza di anticorpi anti-centromero
Dilatazione nodulare dei capillari

Sclerodermia cutanea intermedia: l'ispessimento cutaneo coinvolge le estremita superiori ed inferiori (l'inserimento della forma cutanea intermedia e riconosciuta solamente in Italia).

Sindromi "overlap"

Eziopatogenesi

La patogenesi della sclerosi sistemica e in larga parte ancora sconosciuta. Negli ultimi decenni sono stati fatti notevoli progressi nella comprensione di alcuni aspetti fondamentali della malattia come l'identificazione dell'abnorme produzione di collagene da parte dei fibroblasti, l'estesa alterazione del microcircolo, il danno endoteliale e l'anomala attivazione del sistema immunitario. Il ruolo dell'ereditarieta non e stato ancora chiarito. Una predisposizione genetica e stata dimostrata sia da studi condotti sugli antigeni del complesso maggiore di istocompatibilita, sia da dati che dimostrano una predisposizione familiare, che da modelli animali di SSc. Alcuni studi hanno dimostrato una associazione tra SS e l'HLA-A1, -B8, DR3, o DR3/DR52. Una relazione piu costante e stata osservata tra alcuni aplotipi HLA e la positivita di alcuni autoanticorpi nei pazienti con sclerodermia. Gli anticorpi anti-centromero sono associati con l'allele HLA-DQB1*05 e meno frequentemente con DQB1*0301 e DQB1*0401 o *0402. La presenza di anticorpi anti-topoisomerasi I e, invece, associata con HLA-DQB1*0301 e meno frequentemente con DQB1*0302 e DQB1*06 in pazienti caucasici ed afro-americani, mentre in pazienti giapponesi si associa con HLA-DQB1*0601 e *0301. Numerosi fattori ambientali sono stati associati allo sviluppo di SS e malattie simil-sclerodermiche (Tabella 1).

Tabella 1

Agenti chimici coinvolti nella genesi della SS

Idrocarburi alifatici (cloruro di vinile, tricloroetilene)
Idrocarburi aromatici (benzene, toluene)
Oli tossici
Polvere di silice
Farmaci (L-triptofano, bleomicina,
cocaina, pentazocina)
Silicone, paraffina
Urea, formaldeide

La sclerodermia risulta essere piu comune tra i lavoratori delle miniere di carbone; questo
potrebbe indicare che l'esposizione alle polveri di silicio possono costituire un fattore predisponente.
I lavoratori esposti a cloruro di vinile possono sviluppare fenomeno di Raynaud, osteolisi acrale, fibrosi polmonare e anomalie capillaroscopiche analoghe a quelle della SS. La bleomicina, un farmaco antineoplastico, provoca noduli cutanei, fenomeno di Raynaud, ipertensione polmonare, sindrome secca. E' possibile ipotizzare che diversi stimoli ambientali agiscano fra di loro, in un soggetto geneticamente predisposto, determinando l'attivazione del sistema immunitario e conseguente rilascio di citochine (IL1, TNF-a, TGF-ß, IL2 etc.) e di mediatori a sua volta responsabili del danno endoteliale, della proliferazione dei fibroblasti e della sintesi di collagene ed alterazioni dell'immunita umorale. Il fenomeno di Raynaud e il principale e piu comune sintomo di esordio della malattia, suggerendo che le alterazioni del microcircolo sono una tappa patogenica precoce. Le cellule endoteliali sintetizzano sostanze che inibiscono l'adesione e l'aggregazione piastrinica mediante la produzione di prostacicline che svolgono anche un'azione vasodilatatrice. Le piastrine favoriscono, invece, l'aggregazione e l'adesione piastrinica con produzione di sostanze vasocostrittrici come il trombossano. Se le cellule endoteliali vengono distrutte verranno meno gli stimoli vasodilatatori a favore di quelli vasocostrittori. Le piastrine una volta attivate rilasciano anche il fattore di crescita attivato dalle piastrine (platelet-derived growth factor, PDGF), che ha proprieta chemiotattiche e mitogeniche per le cellule muscolari lisce e per i fibroblasti, cosi come TGF-ß (transforming growth factor) che stimola la sintesi di collagene da parte dei fibroblasti. Queste e altre citochine inducono la fibrosi dell'intima, la progressiva fibrosi dell'avventizia e del tessuto perivascolare con completa ostruzione del vaso. Con il progredire del danno vascolare , la diminuzione del letto microvascolare della cute e degli altri organi colpiti causa uno stato di ischemia cronica.
Diversi studi dimostrano che l'immunita cellulo-mediata svolge un ruolo importante nello sviluppo della fibrosi nella SS. Negli stadi precoci della SS un infiltrato di cellule mononucleate costituito prevalentemente da cellule T helper attivate circonda i piccoli vasi sanguigni del derma. I linfociti T attivati sono responsabili della produzione di citochine (IL2, IL4) che stimolano la produzione di fibroblasti e di collagene. I macrofagi sono anch'essi presenti in quantita elevata negli infiltrati delle lesioni sclerodermiche. I macrofagi attivati secernano diverse citochine (IL1, IL6, TNF-a, TGF-ß, PDGF) tutte responsabili sia direttamente sia indirettamente della proliferazione dei fibroblasti e del collagene. Il coinvolgimento dell'immunita cellulo-mediata e comprovato dalla comparsa di lesioni simil-sclerodermiche in pazienti con malattia da trapianto contro l'ospite (graft-versus-host-disease, GVHD).
Nei pazienti affetti da sclerodermia si verificano anche delle alterazioni dell'immunita umorale. In circa il 95% dei pazienti si riscontra la presenza di anticorpi anti-nucleo (ANA). Gli anticorpi anti-centromero sono presenti in circa il 40% dei pazienti con malattia limitata. Gli anticorpi anti-topoisomerasi I (anti-Scl70) sono presenti piu frequentemente nella forma diffusa di malattia (Tabella 2)

Tabella 2

Autoanticorpi in corso di SSc
Autoanticorpi ricercati	% di pazienti	TTipo di SSC
Anti-nucleo Anti-centromero Anti-Topoisomerasi I Anti-RNA-polimerasi I II III U3RNP U1RNP PM-Scl	95 1 0-20 1 5-25 1 0-25 5 5-45 5 5-35 4	Entrambe Limitata Diffusa Diffusa Diffusa Limitata Limitata

Si e anche dimostrato che l'aumentata deposizione di collagene, fibronectina e glicosaminoglicani nei tessuti interessati dalla malattia (derma, rene, cuore, polmone, tratto gastroenterico) e dovuto sia ad una aumentata sintesi sia ad un diminuito catabolismo degli stessi.

Manifestazioni cliniche

Fenomeno di Raynaud

Il 95% dei pazienti presenta fenomeno di Raynaud, che consiste in una vascostrizione episodica delle piccole arterie e arteriole delle dita delle mani o dei piedi e, talvolta, della punta del naso e dei padiglioni auricolari scatenato dalle basse temperature e dalle forti emozioni. I pazienti riferiscono pallore e/o cianosi locale seguita da arrossamento nella fase di rivascolarizzazione. Il pallore e la cianosi si associano a infreddamento e intorpidimento delle dita delle mani e dei piedi, mentre l'arrossamento e accompagnato da dolore e parestesie.
Fase ischemica del fenomeno di Raynaud

Coinvolgimento cutaneo

La fibrosi cutanea interessa la maggior parte dei pazienti con SS eccetto quelli sine scleroderma. La fibrosi si puo sviluppare attraverso tre stadi. Il primo stadio e quello dell'edema ; la cute si presenta lucida. Questa fase di edema puo persistere per settimane. L'edema puo essere duro e associato ad eritema pruriginoso. Il secondo stadio e quello della fibrosi; l'edema si riduce notevolmente e la cute diviene rigida, ispessita e infine, strettamente aderente al sottostante tessuto sottocutaneo. In questa fase puo essere presente ipo- o iperpigmentazione. Il terzo stadio e quello atrofico; la cute ritorna morbida ma rimane atrofica e discromica. La cotenna cutanea che avvolge le dita ne impedisce progressivamente la completa estensione e si sviluppano contratture in flessione. Possono insorgere ulcerazione sulla punta delle dita e su tutte le prominenze ossee. Le infezioni sovrapposte alle lesioni ulcerose possono essere responsabili di lesioni necrotiche che, insieme al riassorbimento osseo, inducono deformita e dissoluzioni delle falangi terminali. In alcuni pazienti si formano depositi di calcio (calcinosi). La facies diventa amimica con naso affilato, labbra sottili e perdita delle rughe (facies sclerodermica).

Coinvolgimento gastrointestinale

I sintomi gastrointestinali sono tutti dovuti a disfunzione ed alterata motilita della muscolatura liscia per fibrosi o atrofia muscolare. I pazienti lamentano disfagia inizialmente solo per solidi e successivamente anche per i liquidi. Il reflusso gastroesofageo e secondario a ridotta pressione dello sfintere esofageo inferiore. Altri sintomi sono: senzo di ripienezza post-prandiale, senzo di sazieta precoce, crampi addominali, stipsi e diarrea. Si possono verificare pseudo-ostruzioni, metaplasia di Barret, carcinoma esofageo. Una sindrome da malassorbimento con calo ponderale e anemia puo essere presente e secondaria ad eccessiva crescita batterica in un intestino atonico.
L'ipomobilita esofagea puo essere studiata mediante l'uso di tecniche diagnostiche quali la manometria e la videofluorangiografia esofagea.
Coinvolgimento polmonare
Il sintomo piu comune e la dispnea da sforzo, spesso accompagnata da tosse secca. Tale sintomatologia e spesso correlata alla presenza di fibrosi polmonare e ad un deficit di tipo restrittivo evidenziabile con le prove di funzionalita respiratoria; quest'ultime, in caso di fibrosi polmonare, mostrano anche una ridotta diffusione al monossido di carbonio (DLCO) che e spesso predettiva di elevato rischio di mortalita. L'interessamento precoce dell'interstizio polmonare puo essere dimostrato con la tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) e dal lavaggio broncoalveolare (BAL). Una alveolite infiammatoria in fase attiva determina un quadro a "vetro smerigliato" alla HRCT. I pazienti con dSSc e anti-Scl70 positivi hanno un rischio particolarmente alto di sviluppare fibrosi polmonare diffusa. I pazienti con lSSc possono sviluppare ipertensione arteriosa polmonare in assenza di una importante fibrosi polmonare. L'ipertensione polmonare esordisce con dispnea dopo sforzo e in seguito compare insufficienza cardiaca destra; essa e dovuta ad un progressivo restringimento delle arterie ed arteriole polmonari conseguente alla fibrosi. L'ipertensione arteriosa polmonare puo essere misurata indirettamente mediante tecniche ecocardiografiche.
Coinvolgimento cardiaco
In corso di SS si possono verificare aritmie di vario genere e grado, disturbi della conduzione AV fino al blocco AV completo, alterazioni del tratto S-T, angina pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca. Tutte queste condizioni patologiche sono causate dalla fibrosi miocardia e dei piccoli vasi coronarici.
Coinvolgimento renale
L'insufficienza renale e una delle principali cause di morte in corso di SS. Il coinvolgimento renale e piu frequente nei pazienti con forma diffusa e nei primi 2-3 anni dall'esordio. La crisi renale e una temibile complicanza che si manifesta con ipertensione diastolica, riduzione della filtrazione glomerulare, aumento della creatinina plasmatica, anemia microangiopatica, retinopatia, proteinuria o ematuria, encefalopatia ipertensiva, insufficienza cardiaca congestizia. I criteri per fare diagnosi di crisi renale proposti da Traub e coll. sono: 1) comparsa improvvisa o peggioramento di ipertensione arteriosa (PAO 160/90); 2) retinopatia ipertensiva di grado III o IV; 3) aumento della renina plasmatica di almeno due volte la norma; 4) rapido deterioramento della funzione renale (in meno di un mese). Il rapido deterioramento della funzione renale da solo permette la diagnosi. In mancanza di questo criterio e necessaria la contemporanea presenza delle altre 3 manifestazioni.
Coinvolgimento muscolo-scheletrico
Le manifestazioni cliniche sono polimorfe potendosi trattare di artralgie fino ad arrivare a una poliartrite erosiva non differenziabile dall'artrite reumatoide o a gravi artropatie. Le articolazioni piu coinvolte sono quelle delle mani, ginocchia e piedi. Nell'80% dei casi l'alterazione di gran lunga piu frequente e il riassorbimento delle parti molli distali fino ad una distruzione completa delle falangi. Alterazioni erosive delle articolazioni interfalangee distali e della prima articolazione carpometacarpale sono considerate un carattere evocativo dell'artropatia sclerodermia.
Nei pazienti con SS si puo presentare anche la miosite caratterizzata da debolezza muscolare ed incremento degli enzimi muscolari (CK, LDH, AST, ALT) e buona risposta al trattamento muscolare.

Diagnosi

La diagnosi di sclerodermia non presenta particolari difficolta in presenza di fenomeno di Raynaud, lesioni cutanee tipiche e coinvolgimento viscerale. Nel 1980 sono stati formulati dei criteri ACR (American College of Rheumatology) per porre diagnosi di SS. (Tabella 1.3)

Tabella 1.3

Criteri ACR per la diagnosi di Sclerodermia
Criterio principale	Criteri secondari
1- Sclerodermia prossimale: Alterazioni sclerodermiche bilaterali e simmetriche in ogni localizzazione prossimale alle articolazioni MCF e MTF	1 -Sclerodattilia 2- Alterazioni delle impronte digitali: perdita del tessuto adiposo dei polpastrelli 3- Fibrosi polmonare bilaterale dimostrabile radiologicamente

Terapia

La SS non puo essere guarita, ma il trattamento della patologia d'organo contribuisce a ridurre i sintomi e a migliorare la funzionalita.
Trattamento del fenomeno di Raynad: bisogna raccomandare ai pazienti di usare abiti caldi, guanti e calze e di ridurre il piu possibile la loro esposizione alle basse temperature. Nel trattamento del fenomeno di Raynaud possono essere utili farmaci che bloccano la vasocostrizione come i calcio-antagonisti (nifedipina, diltiazem, amlodipina). La nifedipina andra somministrata alla dose di 5 mg tre volte al giorno, aumentando gradualmente la quantita fino alla dose di massimo beneficio e di minori effetti collaterali. Altri gruppi di farmaci sono quelli volti ad influenzare la funzionalita piastrinica e a ridurre l'interazione endotelio-piastrine come i prostanoidi. I prostanoidi, fra questi ricordiamo l'Iloprost, hanno capacita vasodilatatrici e riducono l'adesivita piastrinica. L'Iloprost e una carbaciclina sintetica chimicamente analoga ad una prostaglandina endogena sintetizzata dall'endotelio vascolare e alle dosi di 0.5ng/kg/min sembra essere in grado di aumentare il flusso ematico in tutti gli organi e, in vitro, si e dimostrato in grado di ridurre lo stato fibrotico. Il primo trattamento consiste in 8 ore d'infusione per cinque giorni consecutivi; successivamente va somministrato una o due volte la settimana in relazione alle condizioni cliniche del paziente.
Coinvolgimento cutaneo: l'indurimento cutaneo puo essere contrastato mediante l'uso di creme idratanti e di olii emollienti. Esercizi fisici aiutano a mantenere la flessibilita degli arti e la elasticita cutanea. Le ulcerazioni della punta delle dita possono essere evitate usando particolari protezioni per le ultime falangi. Le ulcere infette possono essere trattate localmente con antibiotici locali e/o sistemici; esse necessitano di frequenti lavaggi e curettage chirurgico e chimico.
Reflusso gastro-esofageo: l'ipersecrezione acida puo essere trattata mediante l'uso di inibitori di pompa protonica (omeprazolo, esomeprazolo).
Malassorbimento: Il trattamento con antibiotici ad ampio spettro, come le tetracicline o il metronidazolo, spesso migliora il malassorbimento; i farmaci procinetici possono ridurre il gonfiore e la distensione addominale.
Sintomi articolari: Sono trattati con anti-infiammatori non steroidei; ai pazienti che rispondono scarsamente a questi farmaci possono essere somministrati basse dosi di prednisone (10 mg/die o meno). Steroidi ad alte dosi devono essere somministrati, invece, in corso di miosite.
Coivolgimento renale: Gli antiipertensivi (ACE-inibitori) sono i farmaci di scelta.
Alveolite: Ciclofosfamide e basse dosi di prednisone sono i farmaci di scelta.
Fibrosi polmonare: la fibrosi polmonare va contrastata con farmaci che hanno proprieta antifibrotiche: D-pennicillamina, interferone-alfa, interferone-gamma, colchicina. La D-penicillamina e efficace nel ridurre l'ispessimento cutaneo e nel prevenire lo sviluppo di grave interessamento d'organo. Il farmaco e piu tollerato se somministrato a basse dosi, 250 mg/die. Per un assorbimento ottimale e necessario che il farmaco venga somministrato 1 o 2 ore dopo i pasti. La D-penicillamina puo dare gravi effetti collaterali: glomerulonefrite con sindrome nefrosica, anemia aplastica, leucopenia, piastrinopenia, miastenia gravis, febbre, rash, anoressia, nausea, perdita del gusto. L'interferone-gamma e un potente e selettivo inibitore della proliferazione dei fibroblasti. Si e osservato che l'uso dell'interferone-gamma migliora lo score cutaneo ed aumenta la PaO2.
Coinvolgimento cardiaco:I calcio-antagonisti rappresentano i farmaci di prima scelta nella ipertensione polmonare e nella cardiopatia ischemica.