Malattie reumatiche

Sindrome di Sjögren

Definizione

La sindrome di Sjögren (SS) e una malattia infiammatoria cronica a patogenesi autoimmune caratterizzata da manifestazioni oculari (quali la cheratocongiuntivite secca) e manifestazioni orali (quali la xerostomia), nonché numerose altre manifestazioni extraghiandolari.

Epidemiologia

La malattia colpisce prevalentemente le donne nella terza decade di vita. Il rapporto femmine/maschi e di 9 : 1. La malattia ha una prevalena di 5-10 casi/100000 abitanti/anno. L'incidenza reale non e ancora ben chiara, ma si ritiene che essa sia piuttosto comune, dal momento che, oltre la forma primitiva, il 30% dei pazienti con artrite reumatoide, LES, sclerodermia, presenta la forma secondaria della malattia.

Classificazione

Distingiamo due forme:

  • Sindrome di Sjögren primaria: la patologia si presenta come entita clinica autonoma
  • Sindrome di Sjogren secondaria: la patologia si presenta associata ad altre patologie quali lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, sclerodermia, morbo di Basedow, tiroidite di Hashimoto, miastenia gravis, epatite cronica attiva, malattia celiaca.

Etiopatogenesi

La patogenesi della SS non e del tutto chiara, pero e possibile che diversi fattori (ambientali, ormonali, genetici, virali) possano fra loro concorrere determinando disregolazioni del sistema immunitario responsabili della malattia. Diversi studi hanno dimostrato una associazione con laplotipo HLA-DR3 e l'eterozigosi DQ1 e DQ2. Si e, inoltre, dimostrato che nei pazienti con SS primaria predomina l'HLA-DR3, mentre nei pazienti con SS secondaria predomina l'aplotito HLA-DR4.

I pazienti con Sindrome di Sjogren presentano sia una iperattivita dei linfociti B sia un coinvolgimento dell'immunita cellulo-mediata, condizioni determinanti, rispettivamente, sia dell'ipergammaglobulinemia, di elevati livelli di immunocomplessi circolanti e anticorpi non organo specifici e sia della predominanza di cellule T attivate nell'infiltrato ghiandolare esocrino.

Il siero dei pazienti con SS contiene spesso una serie di anticorpi diretti contro antigeni non organo specifici come le immunoglobuline e gli antigeni nucleari o citoplasmatici estraibili (Ro/SS-A, La/SS-B). L'autoantigene Ro/SS-A e formato da tre catene polipeptidiche in connessione con gli RNA; La/SS-B e una proteina legata al prodotto di trascrizione di una RNA polimerasi III. La presenza di anticorpi diretti contro gli antigeni Ro/SS-A e La/SS-B e correlata ad un esordio piu precoce della malattia, ad un maggiore coinvolgimento delle ghiandole salivari che risulteranno maggiormente aumentate di volume e ad un maggiore coinvolgimento extraghiandolare. Si e pure dimostrato che questi autoanticorpi svolgono un ruolo patogenetico anche nei figli di madre affette da Sindrome di Sjogren in cui vi e un'aumentata incidenza di blocco completo della conduzione atrio-ventricolare.

L'infiltrato linfocitario delle ghiandole esocrine e costituito prevalentemente da linfociti T helper che presentano i marcatori delle cellule della memoria, in minore misura sono presenti linfociti B e cellule NK. I linfociti T e B che infiltrano le ghiandole salivari sono tutti attivati e cio e dimostrato dal rilascio spontaneo di interleuchina 2, di interferone ? e dalla presenza sulla loro membrana di molecole di HLA di classe II, di alcune integrine tra cui LFA-1 (Lynphocyte Function Associated Antigen), il suo ligando ICAM-1 ed altre molecole di adesione. Non eancora chiarito il ruolo di questemolecole di adesione nella patogenesi della SS pero la loro presenza e comune a tutte la malattie autoimmuni ed e in stretta correlazione con lo stato flogistico cronico del parenchima ghiandolare con conseguente disfunzione delle ghiandole esocrine stesse.

Diversi studi dimostrano, invece, una stretta correlazione fra SS e infezioni virali; in particolare il Citomegalovirus e il virus di Epstein Barr sono considerati possibili induttori della malattia. Questi virus, infatti, facilmente riescono a penetrare nel parenchima delle ghiandole salivari e una volta introdottesi potrebbero innescare reazioni di tipo autoimmunitario attivando in modo aspecifico i linfociti B oppure inducendo una risposta autoimmune verso antigeni virali capace anche di coinvolgere strutture self.

Manifestazioni cliniche

Nella maggiorparte dei casi la SS la sintomatologia e legataalla riduzione delle secrezioni delle ghiandole salivari (xerostomia) e alla riduzione della secrezione lacrimale (xeroftalmia). La mucosa orale risulta asciutta; i pazienti non riescono a parlare speditamente, accusano una sensazione di bruciore alla bocca, hanno difficolta a deglutire i cibi secchi, avvertono sensazione di dolore a livello delle parotidi che si presentano tumefatte e presentano una maggiore predisposizione alla carie.Inoltre la mucosa orale si presenta iperemia ed atrofica. Le alterazioni non riguardano solamente il flusso salivare ma anche la composizione della saliva; infatti, nei pazienti affetti da SS si e notato una minore concentrazione del lisozima nella saliva, rispetto ai soggetti sani. La candidosi orale e la cheilite angolare sono comuni. I test diagnostici piu importanti per valutare il coinvolgimento del cavo orale sono: la sialometria, la sialografia, l'ecografia delle ghiandole salivari. La biopsia delle ghiandole salivari labiali minori ha una maggiore specificita, in quanto permette la dimostrazione istologica dell'infiltrazione linfocitaria focale.

Le manifestazioni oculari sono gli altri sintomi che caratterizzano la malattia. I pazienti accusano sensazione di secchezza oculare, come se avessero la "sabbia negli occhi". La cheratocongiuntivite secca rappresenta la manifestazione clinica oculare tipica della SS; essa si manifesta con accumulo di filamenti spessi a livello dell'angolo mediale dell'occhio, arrossamento della congiuntiva, diminuzione della lacrimazione, prurito e aumentata sensibilita alla luce. Nelle forme piu gravi si sviluppano lesioni corneali e sono facilitate le infezioni batteriche e funginee. Il test diagnostico per valutare la cheratocongiuntivite secca e: il test di Schimmer che documenta il deficit di secrezione lacrimale.

Manifestazioni extraghiandolari

Manifestazioni cutanee: Per l'alterata capacita secretoria delle ghiandole sebacee, la cute si presenta secca. Le manifestazioni cutanee in corso di SS comprendono: fenomeno di Raynaud (presente, nella maggiorparte delle volte, nei pazienti con SS primaria), la porpora ipergammaglobulinemica, la porpora palpabile leucocitoclastica, l'orticaria recidivante, le ulcerazioni cutanee. Le manifestazioni vasculitiche in corso di SS primaria sono classificate in base alla dimensioni dei vasi interessati: 1) vasculite leucocitoclastica dei vasi di piccolo calibro, 2) vasculite nacrotizzante dei vasi di medio calibro, 3)endoarterite obliterante in pazienti con malattia di lunga durata. Circa il 20% dei pazienti con SS presenta crioglobuline sierichee quindi segni di porpora crioglobulinemica.

Manifestazioni polmonari: Le manifestazioni polmonari sono frequenti nei pazienti con SS. La tosse stizzosa e un sintomo frequente nei pazienti con SS e puo essere il sintomo d'esordio di fibrosi interstiziale o di polmonite linfocitaria. Nel 50% dei pazienti con SS si evidenzia un coinvolgimento bronchiale caratterizzato dalla presenza di un infiltrato linfocitario della mucosa bronchiale con atrofia delle ghiandole. L'infiltrato linfocitario puo coinvolgere anche l'interstizio polmonare; cio avviene raramente ed e dimostrabile mediante tecniche strumentali come l'HRCT e metodi di valutazione funzionale (Diffusione CO). E talora possibile che si sviluppi ipertensione polmonare specie nei pazienti che presentano fenomeno di Raynaud.

Manifestazioni gastrointestinali: Il 75% dei pazienti con SS lamenta disfagia. Probabilmente il processo infiammatorio che coinvolge le ghiandole salivari interessa anche quelle dell'esofago determinando un deficit funzionale che, associato anche ad un quadro di miosite, e alla base della disfagia. La mucosa gastrica mostra spesso quadri di gastrite cronica atrofica.

Manifestazioni endocrine: In corso di SS si possono verificare quadri di ipotiroidismo secondario a tiroidite.

Manifestazioni renali: In corso di SS si possono verificare quadri di nefropatia tubulo-interstiziale in seguito ad infiltrazione linfocitaria nell'interstizio renale. Clinicamente si manifesta con l'acidosi tubolare renale o altri difetti della funzione renale.

Manifestazioni neurologiche: Il disturbo piu frequente e una polineuropatia sensitivo-motoria con prevalentemente interessamento degli arti inferiori. E stato ipotizzato che la SS primitiva associata a vasculite puo manifestarsi con segni e sintomi neurologici multifocali come emiparesi, mielite traversa, deficit sensoriali, convulsioni; in alcuni pazienti sono stati osservati casi di meningite asettica e sclerosi multipla.

Manifestazioni ginecologiche: Le donne, in seguito ad deficit secretivo, lamentano dispareunia e frequenti vulvovaginiti.

Manifestazioni articolari: Le manifestazioni articolari sono simili a quelle dell'Artrite Reumatoide dalla quale si differenzia per il carattere non erosivo dell'impegno articolare. Tali manifestazioni sono: artalgie, morning stiffness, poliartrite cronica non erosiva, artropatia di Jaccoud.

Disordini linfoproliferativi: I pazienti con SS primitivo hanno un rischio di sviluppare un linfoma 44 volte superiore rispetto alla popolazione sana. Possono essere linfomi a cellule B (macroglobulinemia di Waldenstrom, gammopatie monoclonali non IgM, mielosi a catene leggere) e linfomi acellule T. La maggiorparte dei pazienti che hanno manifestazioni extraghiandolari presentano catene leggere nelle urine. L'attivazione della popolazione B linfocitaria e inizialmente di tipo policlonale successivamente evolve in senso monoclonale esitando in una malattia monoclonalemaligna. Il 10% dei pazienti con SS presenta nel corso dell'evoluzione della malattia la comparsa di crioglobuline sieriche chepuo esitare con una crioglobulinemia mista di tipo II con fattore reumatoide monoclonale IgM k.

Indagini di laboratorio

I test di laboratorio di routine dimostrano la presenza di anemia normocromica normocitica da flogosi cronica, aumento della VES delle ?2-globiline e delle ?-globuline. Fattore reumatoide IgM ad alto titolo, immunocomplessi circolanti e crioglobuline sono presenti nella maggiorparte dei pazienti. Tra gli anticorpi non organo specifici, costante ela presenza di Ab-anti-nucleo (ANA) con specificita verso antigeni nucleari estraibili (ENA), in particolare SS-A (Ro) ed SS-B (La).

Diagnosi

Non ci sono criteri universalmente accettati per la diagnosi di SS. Esistono diversi criteri per porre diagnosi di SS:

  1. Criteri diagnostici di Copenaghen

    Criteri di inclusione
    • Cheratocongiutivite secca
      Positivita del test di Schirmer
      Ritenzione corneale e congiuntivale del Rosa Bengala o della fluoresceina
    • Xerostomia
      Insufficiente salivazione dopo stimolo con succo di limone
      Scialografia secretoria con alterazioni strutturali dei dotti escretori parotidei
    • Infiltrazione linfocitaria delle ghiandole salivari minori (biopsia del labro inferiore).
    • Elevati titoli di anti-Ro/SS-A ed anti-La/SS-B.

    Criteri di esclusione

    • Coesistente condizione linfomatosa
    • Sarcoidosi
    • Evidenza di graft-versus- host-disease
    • Infezioni da HIV
  2. La diagnosi e possibile solo se nel paziente sono dimostrabili i 4 criteri di inclusione in assenzadei 4 criteri di esclusione.

  3. Criteri proposti da Fox
    • Cheratocongiuntivite
      Test di Schirmer (anormalita <10 mm/5min)
      Break-up time (anormalita <10 sec)
      Van Bijsterveld score (anormalita >4 punti in una scala di punti che va da 0 a 9)
    • Xerostomia
      Scialometria non stimolata (anormale <1.5 ml/15min)
      Scintigrafia delle ghiandole salivari (anormale se la secrezione spontanea o dopo stimolo e diminuita)
    • Biopsia del labro inferiore (dimostrazione dell'infiltrato linfoplasmocitario).
    Sono necessari due dei tre criteri per porre la diagnosi.
  4. Criteri dell'European Community Study Group
    • Un sintomo oculare specifico
    • Un sintomo orale specifico
    • Anormalita del test di Schirmer e del test con il Rosa Bengala
    • Alterazioni bioptiche caratteristiche delle ghiandole salivari
    • Un risultato alterato alla scialografia o scintigrafia
    • Presenza di uno dei seguenti anticorpi (fattore reumatoide, ANA, anti-SS-A, anti-SS-B)

Terapia

La SS resta una malattia incurabile visto che non e stato individuato alcun trattamento in grado di modificarla. Quindi la terapia e prevalentemente sintomatica.

La pilocarpina e un farmaco parasimpaticomimetico che alla dose di 5 mg 3 volte al giorno determina un incremento della produzione di saliva.

I corticosteroidi e altri immunosoppressori (per es. la ciclofosfamide) vengono adoperati nei pazienti che hanno una compromissione sistemica. Numerosi preparati oftalmologici sono in grado di sostituire il liquido lacrimale.

Per alleviare la secchezza vaginale si usano gel a base di acido propionico.

L'idrossiclorochinae utile nel trattamento delle artralgie, corregge parzialmente l'ipergammaglobulinemia, ed induce una diminuzione del titolo degli anticorpi anti-La/SS-B e della VES.