Malattie reumatiche

Spondiloartriti sieoronegative

Introduzione

Le spondiloartriti (SpA) sono un gruppo eterogeneo di malattie articolari ad eziologia sconosciuta che condividono caratteristiche cliniche, epidemiologiche e genetiche. Sebbene in passato siano state considerate varianti di Artrite Reumatoide, esse si differenziano da quest'ultima per:

  1. differenti pattern di coinvolgimento articolare ed extraarticolare;
  2. l'assenza del Fattore Reumatoide sierico e
  3. una forte associazione con l'antigene di istocompatibilta di classe I HLA-B27.

Appartengono a questo gruppo di patologie la Spondilite anchilosante ( la forma piu comune di SpA); l'artrite reattiva, le artriti associate a psoriasi, al morbo di Crohn ed alla rettocolite ulcerosa; alcune forme di artriti croniche giovanili e le spondiloartriti indifferenziate.

Le manifestazioni muscoloscheletriche delle SpA sono la conseguenza dell'infiammazione, caratteristica delle SpA, che si realizza a livello delle entesi (le entesi sono le sedi di inserzione dei tendini, legamenti o capsule articolari alle ossa), delle articolazioni sacroiliache e dello scheletro assile, delle articolazioni degli arti inferiori e di alcune strutture non articolari come l'intestino, la cute, l'occhio e le valvole cardiache. Le entesi sono diffusamente distribuite nel nostro corpo anche se l'entesite si realizza piu frequentementenelle sedi che sopportano un maggiore stress meccanico, per cui il paziente potra lamentare dolore ad esempio a livello dell'inserzione sul calcagno della fascia plantare e del tendine achilleo o dell'inserzione del tendine rotuleo a livello del tubercolo tibiale.

Le SpA esordiscono generalmente entro la seconda decade d'eta, anche se possono esordire tanto in eta pediatrica (si ritiene che rappresentino il 20% di tutte le artriti croniche afferenti ai reumatologi pediatrici) che avanzata. In atto si tende a ritenere che la prevalenza dello 0.1% precedentemente attribuita alle SpA sia ampiamente sottostimata, avvicinandosi invece a quella della piu frequente RA; prevalenze differenti comunque si osservano in funzione della diversa prevalenza dell'antigene HLA-B27 in differenti popolazioni.

Un concetto particolarmente importante soprattutto in termini di diagnosi precoce e prognosi e quello delle SpA indifferenziate, frequentemente sottodiagnosticate, che comprendono forme cliniche isolate come ad esempio le mono-oligoartriti sieronegative associate all'antigene HLA-B27, specie se interessanti gli arti inferiori. Queste artriti non presentano anamnestiche esposizioni ad agenti infettivi batterici, manifestazioni extraarticolari o associazioni con malattie infiammatorie croniche dell'intestino o psoriasi. I pazienti con uSpA possono esordire con una tumefazione globale "a salsicciotto" di una o piu dita (le cosiddette dattiliti), o con entesiti del tendine achilleo o della fascia plantare. Altri ancora possono presentarsi con uveiti anteriori acute o con un'insufficienza aortica associata ad un blocco di branca. In uno studio Scandinavo si e dimostrato che ben l'88% dei pazienti con blocco di branca e disturbi severi di conduzione presentavano l'antigene HLA-B27. Il 50% circa dei pazienti con uveite anteriore presenta l'antigene HLA-B27 ed il 50% circa di essi ha una delle forme di SpA. Ciononostante la ricerca routinaria dell'HLA-B27 non e assolutamente utile visto che SpA posso verificarsi anche in assenza di tale antigene. L'HLA-B27 fornisce il piu forte contributo genetico allo sviluppo delle SpA, anche se diverse evidenze supportano l'intervento di altri geni. HLA-B27 e presente all'incirca nell'8% della popolazione bianca sana ed il 90% circa di questi individui non sviluppera mai una SpA. Bisogna pero sottolineare che il rischio di SpA tra i parenti di prima grado di pazienti spondilitici e all'incirca del 30%. Esistono 25 differenti sottotitpi dell'HLA-B27(dall'HLA-B*2701 all'HLA-B*2725): i due sottotipi maggiormente associati alla SpA nella popolazione bianca sono HLA-B*2705 and HLA-B*2702, mentre i meno associati sono HLA-B*2706 in Asia and HLA-B*2709 in Sardegna. Gli altri geni chiamati in causa in aggiunta al B27 sono quelli che conferiscono suscettibilita alla psoriasi (PSORS1 sul cromosoma 6p) ed alle malattia di Crohn (NOD2 sulla regione pericentromerica del cromosoma 16).

Patogenesi

Le SpA sono malattie multifattoriali che si realizzano in pazienti geneticamente predisposti. I meccanismi cellulari e molecolari responsabili non sono ancora chiari. Caratteristiche sono comunque l'elevata concentrazione di T linfociti e macrofagi e l'elevata concentrazione di citochine proinfiammatorie (IL-1b, TNF-a, IFN-g) nelle sedi di infiammazione. Il processo infiammatorio, quale che ne sia il primum movens, procede verso l'erosione dell'osso corticale con successivi processi di osteoneogenesi anche se possono verificarsi significativi decrementi di massa ossea anche nelle fasi iniziali della malattia.

A differenza della RA in cui la sinovite e la lesione primitiva o comunque iniziale, la sinovite delle SpA e sempre secondaria all'entesite perlomeno in alcune articolazioni. Non esiste alcuna evidenza definita di un evento infettivo scatenante nella patogenesi delle SpA anche se occorre sottolineare che i batteri chiamati incausa nelle artriti reattive post-infettive condividono alcune caratteristiche come ad esempio la capacita di invadere le mucose e di replicarsi a livello intracellulare. L'importanza dei batteri nella patogenesi delle SpA e comunque sottolineata dalla presenza di un'infiammazione della mucosa intestinale in piu del 60% dei pazienti spondilitici e dall'osservazione che i batteri intestinali sono fondamentali per l'induzione di artrite in ratti transgenici B27 positivi. L'ipotesi patogenetica storica e quella del peptide artritogenico che prevede l'induzione di cellule T citotossiche autoreattiveconsecutiva alla presentazione da parte del B27 di autoantigeni (derivati dalla cartilagine articolare o dalle entesi come ad esempio alcuni proteoglicani) cross-reagenti con specifici antigeni batterici. L'espansione oligoclonale di cellule T CD8+ e stata in effetti riscontrata nelle articolazioni di alcuni pazienti spondilitici.Un ipotesi patogenetica piu recente ipotizza invece che le SpA siano una patologia da deposizione di b2 microglobulina (b2m). In sintesi tale ipotesi prevede che le cellule presentanti i sottotipi dell'HLA-B27+ associati alla SpA vadano incontro ad una piu alta percentuale di dissociazione della b2m dalle molecole HLA-B27, con conseguente intrappolamento della stessa a livello della sinovia dove si verrebbero a determinare accumuli di materiale amiloide e l'induzione dei fibroblasti sinoviali alla sintesi ed al rilascio di proteine coinvolte nella distruzione tissutale. Parte della b2m depositata potrebbe poi andare incontro ad un processo di glicazione con la produzione dei cosiddetti AGE-b2m (advanced glycation end-products) che interagendo con gli specifici recettori di membrana RAGE (receptor for advanced glycation end-products) determinerebbero l'attivazione di NF-kb con conseguente infiammazione tissutale. Dati recenti dimostrano inoltre che la b2me in grado di determinare il rilascio da parte dei monociti di citochine proinfiammatorie quali TNFa, IL-1, IL6, IL-8 ed IL-10. b2m e inoltre grado di indurre apoptosi e necrosi in cellule tumorali. Da qui, se ne venisse dimostrata la capacita di indurre apoptosi su cellule endoteliali e sinoviali, l'idea che la b2m stessa potrebbe iniziare il processo infiammatorio con il rilascio post-apoptosi di citochine proinfiammatorie e chemotattiche.

Un'associazione potenziale tra traumi articolari verificatisi entro 3 mesi dall'insorgenza di artrite psoriasica e questa stessa e stata descritta nell'8-9% dei pazienti con artrite psoriasica (ripetto all'1-2% dei pazienti con RA) ed attribuita piu ad uno stress psichico che non all'' evento traumatico in sé.

Spondilite anchilosante (AS)

La AS e la forma piu comune e tipica di SpA. E piu frequente negli uomini che nelle donne (da 2 a 3 volte) ed esordisce generalmente nell'adolescenza o nell'iniziale eta adulta (anche se esordi piu precoci o tardivi sono descritti) con dolore lombare di tipo infiammatorio e rigidita. La diagnosi di AS e essenzialmente clinica anche se le classiche manifestazioni di esordio non sono assolutamente specifiche. Una storia di uveite anteriore acuta, la familiarita per spondiloartriti, una ridotta mobilita della colonna ed una ridotta espansione del torace possono supportare la diagnosi clinica. Altri elementi che possono contribuire ad incrementare la specificita della diagnosi sono ad esempio la presenza di un'entesite o la tenosinovite dei flessori delle dita di mani e piedi. I criteri classificativi oggi maggiormente utilizzati sono quelli di New York. La diagnosi clinica deve, comunque, essere supportata dalla dimostrazione radiografica, (generalmente e sufficiente la proiezione anteroposteriore) della sacroileite (lesione assolutamente specifica della AS). Nei casi in cui la radiografia convenzionale non sia dirimente ma il sospetto clinico permanga comunque elevato puo essere utile l'esecuzione di una risonanza magnetica con mezzo di contrasto (gadolinio) che fornisce eccellenti immagini di sacroileite ed entesite. La RM e particolarmente utile nella diagnosi delle sacroileiti dell'adolescente e dei bambini. Spesso questi pazienti presentano sintomi costituzionali come malessere, perdita dell'appetito e febbricola. Occorre sottolineare che l'assenza di indici di flogosi non esclude la diagnosi di AS. Uno o piu episodi di uveiti anteriore (iriti acute o iridocicliti), con tendenza ad interessare anche l'occhio controlaterale si realizzano nel 20-40% dei pazienti con AS e possono anche precedere l'interessamento articolare, anche se tendono a verificarsi essenzialmente in pazienti HLA-B27 positivi. Altre manifestazioni meno comuni sono l'insufficienza aortica ed i disturbi di conduzione cardiaci. L'osteoporosi e molto frequente specie nei pazienti con malattia di lunga durata, come effetto dell'anchilosi e della conseguente riduzione di mobilita, anche se puo verificarsi negli stadi iniziali di malattia come conseguenza delle citochine proinfiammatorie. L'osteoporosi puo contribuire alle fratture vertebrali, cui comunque i pazienti con AS sono proni nelle fasi di anchilosi.

Artrite Reattiva

Il termine artrite reattiva indica un'artrite asettica che si sia verificata entro un mese da un episodio infettivo coinvolgente il tratto genitourinario da Chlamydia trachomatis, o il tratto gastroenterico da germi Gram negativi come ad esempio Salmonella, Shigella, Yersinia o Campylobacter species. Le infezioni del tratto genitourinario da Clamydia sono le piu comuni iniziatrici di artrite nei paesi sviluppati, mentre le infezioni enteriche lo sono maggiormente nei paesi in via di sviluppo. Le artriti reattive sono tipicamente acute, oligoarticolari ed asimmetriche ed accompagnate da manifestazioni extraarticolari oculari (congiuntivite o irite acuta), entesiti (enterite dell'achilleo o fascite plantare), dattilite (dito a salsicciotto), lesioni mucocutanee, uretrite e raramente cardite. Le congiuntiviti si verificano in circa un terzo dei pazienti con artrite reattiva in concomitanza delle riacutizzazioni articolari. La durata media delle manifestazioni articolari non supera i 4 mesi anche se 2/3 dei pazienti presenta sintomi persistenti per oltre un anno. Il 15-30% dei pazienti sviluppano comunque un'artrite cronica o ricorrente, sacroileite o spondilite; questi pazienti presentano una familiarita per spondiloartriti o l'antigene di istocompatibilita di classe I HLA-B27. Artriti severe o malattie simili ad artriti reattive, spondiloartriti o artropatie psoriasiche si verificano in pazienti infetti dall'HIV.

Artrite Psoriasica

La psoriasi cutanea e una malattia piuttosto frequente con una prevalenza nella popolazione bianca del 2-3%. Piu del 10% dei pazienti con psoriasi presenta artrite, sacroileite o spondilite. La psoriasi esordisce generalmente in un'eta compresa tra i 30 ed i 50 anni e nel 15% dei casi precede l'insorgenza delle manifestazioni articolari. Generalmente si distinguono due tipi di psoriasi, il tipo 1 che esordisce precocemente (<40 anni) con una forte associazione familiare e presenta una forte associazione con antigeni del complesso maggiore di istocompatibilita ed il tipo 2 ad esordio tardivo che non presenta associazione familiare.

Artrite Enteropatica

Questo termine indica l'insorgenza di manifestazioni infiammatorie articolari in pazienti con malattie infiammatorie croniche dell'intestino (IBD). In un recente lavoro l'incidenza delle manifestazioni articolari in corso di IBD si e dimostrata piu elevata di quanto precedentemente pensato: il 39% di 103 pazienti consecutivi con morbo di Crohn o Rettocolite ulcerosa presentava un'artrite enteropatica ed il 90% soddisfaceva i criteri per la diagnosi. Le manifestazioni artritiche periferiche tendono a verificarsi piu frequentemente che non nella AS e non sono deformanti. Occorre sottolineare che il 20-70% dei pazienti con spondiloartriti presenta alterazioniinfiammatorie subcliniche del grosso intestino senza sintomi gastroenterici. Studi di follow-up dimostrano che il 15-25% dei pazienti con infiammazione cronica sviluppera un morbo di Crohn.

Trattamento

La principale terapia delle SpA e rappresentata dall'utilizzo di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) a pieno dosaggio terapeutico nelle fasi di attivita della malattia insieme ad un congruo programma di esercizi fisici che il paziente dovra proseguire per tutta la vita. Possono essere utili anche modifiche dello stile di vita quali ad esempio l'astensione dal fumo o la vaccinazione contro i virus influenzali. Corticosteroidi per via locale possono essere utilizzati nel trattamento di entesiti e sinoviti resistenti alla terapia con FANS, ma anche sacroileiti o dattiliti. L'utilizzo della sulfasalazina puo essere indicato nei pazienti con artrite periferica non sensibile alla terapia con FANS. Non utile appare invece l'utilizzo del methotrexate nemmeno nelle forme di artrite periferica visto che la sua efficacia sarebbe pari a quella del placebo. I pazienti con SpA che siano stati resistenti all'utilizzo di FANS a dosaggio pieno per almeno tre mesi sono candidati all'utilizzo di farmaci inibitori il tumor necrosis factor (TNF). Tali farmaci sono l'infliximab (anticorpo monoclinale chimerico anti-TNF alfa) usato alla dose di 5 mg/kg di peso corporeo con il seguente schema terapeutico(0, 2 settimane, 6 settimane e quindi ogni 8 settimane) e l'etanercept al dosaggio di 25 mg due volte la settimana. Tale trattamento determina un miglioramento drammatico delle manifestazioni cliniche di tali pazienti quali sinovite, entesiti o sintomi assiali. Un recente studio apparso su una prestigiosa rivista reumatologica indicherebbe l'efficacia nel trattamento delle SpA anche per l'anticorpo monoclonale interamente umano adalimumab. Tali trattamento devono essere continuati anche dopo l'induzione di remissione della malattia visto che ricadute si realizzano dopo poche settimane dall'interruzione del trattamento. Diversi studi sono al momento in corso per determinare quale sia la minima dose utile nel mantenere la remissione.

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