Malattie reumatiche

Vasculiti dei piccoli vasi


Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Fig. 4

Fig. 5

Fig. 6

Fig. 7

Fig. 8

Introduzione

Sono gruppo eterogeneo di patologie caratterizzate sul piano istopatologico dalla presenza di fenomeni flogistici e necrotici a carico della parete dei vasi sanguigni, cui consegue ischemia dei tessuti interessati dal processo patologico. Nella maggior parte dei casi l'eziologia delle vasculiti e sconosciuta, mentre numerosi dati suggeriscono una possibile patogenesi immunologica. Qualsiasi tipo di vaso (arterie, arteriole, venule e vene) e qualsiasi sede anatomica possono essere interessati; cio spiega l'elevata eterogeneita sul piano anatomo-clinico delle vasculiti e rende arduo qualsiasi tentativo di inquadramento nosologico delle stesse.

 

Le forme piu comuni di vasculite coinvolgono i piccoli vasi, principalmente i capillari e le venule post-capillari. Molte vasculiti dei piccoli vasi sono secondarie a reazioni a farmaci, infezioni e meno frequentemente a malattie del connettivo e neoplasie. Il coinvolgimento cutaneo e tipico di molte vasculiti dei piccoli vasi. La piu comune lesione cutanea osservabile e la porpora palpabile, spesso asintomatica, ma anche associata a prurito, bruciore o dolore. Talvolta la porpora e associata a vescicole emorragiche, placche ed ulcerazioni. Piu raramente le vasculiti ad interessamento cutaneo potrebbero presentarsi solamente con vescicole, lesioni orticarioidi, eritema multiforme o noduli sottocutanei. Il coinvolgimento degli altri organi nelle vasculiti dei piccoli vasi e pure comune, e dipende dalla particolare sindrome vasculitica presa in considerazione.  Per esempio il coinvolgimento del sistema gastroenterico e renale e comune nella porpora di Henoch-Schönlein, mentre e generalmente assente nell'eritema elevatum diutinum. L'identificazione del coinvolgimento di organi interni e di estrema importanza nella diagnosi delle vasculiti e soprattutto nell'approccio terapeutico delle stesse. Le forme puramente cutanee sono spesso autolimitanti, hanno di solito una buona prognosi non coinvolgendo organi di vitale importanza (reni, polmoni, cuore).  E' di estrema importanza quindi valutare il coinvolgimento d'organo. In tale maniera si possono differenziare le forme prognosticamente favorevoli da quelle che presentano una prognosi severa e richiedono una terapia aggressiva. Un gruppo a parte costituiscono ormai la vasculiti ANCA-associate, caratterizzate da un punto di vista diagnostico-patogenetico dalla presenza degli ANCA e dal fatto che oltre a coinvolgere i vasi di piccolo calibro possono coinvolgere vasi di maggiore calibro (arteriole, arterie). Queste vasculiti devono essere precocemente riconosciute in quanto si tratta di forme particolarmente severe, capaci di interessare parecchi organi interni.

Segni e sintomi generali delle vasculiti di piccoli vasi

Sintomi e segni costituzionali come febbre, mialgie, artralgie e malessere accompagnano spesso le vasculiti dei piccoli vasi. Parecchi pazienti descrivono una sindrome simil-influenzale nelle fasi di esordio. Le artralgie sono migranti e coinvolgono sia le piccole sia le grandi articolazioni, con evidenza di sinovite nel 10-20% dei pazienti. Il coinvolgimento dei piccoli vasi della cute, del tratto respiratorio, del rene, dell'intestino e dei nervi periferici e comune ma varia in relazione al tipo di vasculite presente. Per esempio la Granulomatosi di Wegener e la poliangite microscopica sono associate alla comparsa di sintomi legati a coinvolgimento dei piccoli vasi polmonari e renali, mentre nella vasculite da crioglobuline e nella porpora di Henoch-Schönlein vi e un piu frequente interessamento gastroenterico e cutaneo.  La piu comune lesione cutanea e la vasculite leucocitoclastica che causa tipicamente porpora non necrosi focale e talvolta ulcerazioni; queste lesioni sono spesso localizzate alle estremita inferiori del corpo (1, 2). L'arterite necrotizzante nelle piccole arterie del derma causa spesso noduli eritematosi, necrosi focale, ulcerazione e livedo reticularis. Pazienti con Granulomatosi di Wegener e sindrome di Churg-Strauss potrebbero presentare in aggiunta noduli causati da lesioni granulomatose. L'orticaria puo essere una manifestazione di vasculiti dei piccoli vasi associate al deposito di immunocomplessi (3). Rispetto alle lesioni orticarioidi non vasculitiche, quelle associate a vasculite durano piu a lungo potendo evolvere in porpora ed associarsi ad ipocomplementemia (3). La piu comune manifestazione neurologica delle vasculiti dei piccoli vasi e la mononeurite multipla (4, 5). E' indotta da vasculite delle piccole arterie epineurali e delle arteriole. Sono coinvolte sia le fibre motorie che sensoriali. Piu raro e il coinvolgimento dei piccoli vasi meningei. La flogosi necrotizzante delle piccole arterie, arteriole e venule dei muscoli scheletrici comporta dolore ed elevazione degli enzimi muscolari nel sangue. Il coinvolgimento dei vasi enterici e responsabile di dolore addominale e di sanguinamento occulto. Intussuscezione e perforazione sono complicanze piuttosto rare. Il coinvolgimento dell'apparato respiratorio e delle prime vie aeree e frequente nelle vasculiti ANCA-associate e nelle sindrome di Goodpasture ma e raro nelle vasculiti da immunocomplessi come la porpora di Henoch-Schönlein e la vasculite da crioglobuline.  Le manifestazione polmonari variano da semplici infiltrati pauci-sintomatici a forme severe di emorragia polmonare. La flogosi granulomatosa polmonare della malattia di Wegener e della sindrome di Churg-Strauss puo causare formazioni nodulari occasionalmente cavitate. Le lesioni infiammatorie acute e necrotizzanti del polmone spesso evolvono in lesioni sclerotiche aspecifiche, come la fibrosi interstiziale la fibrosi intralveolare e la bronchiolite obliterante (6).

Classificazione

Negli anni sono stati realizzati parecchi tentativi di classificazione delle vasculiti; il primo, nel 1952, fu Zeek che suddivise le vasculiti in 5 sottotipi (7). I tentativi successivi basati sulle caratteristiche cliniche non furono soddisfacenti a causa della frequente sovrapposizione clinica delle sindromi e dell'osservazione che le caratteristiche potevano evolvere nel tempo. Le classificazioni basate sulla dimensione dei vasi coinvolti con o senza granulomi sono limitate dal fatto che le sindromi vasculitiche non rispettano in maniera precisa le dimensioni dei vasi. Tuttavia questo tipo di classificazione e stato maggiormente utilizzato negli ultimi anni (Tab. 1). I criteri per la classificazione della maggior parte delle forme vasculitiche sono stati stabiliti dall'American College of Rheumatology (ACR) nel 1990 (8). Questi criteri si basano su dati prospettici di pazienti con vasculiti sistemiche; non includono tutte la caratteristiche di un particolare disordine, ma solo quelle dotate di maggiore specificita. In tutti i criteri menzionati la diagnosi di una particolare  forma di vasculite e sempre confermata dall'analisi istologica. L'utilizzo inappropriato di questi criteri classificativi per la diagnosi clinica di singoli pazienti con sospetto di vasculite e correlato ad una scarsa accuratezza diagnostica. L'accuratezza diagnostica di questi criteri per 4 forme di vasculite (granulomatosi di Wegener, arterite a cellule giganti, poliartrite nodosa e vasculite da ipersensibilita) e stata valutata direttamente in uno studio prospettico di 198 pazienti con evidenza di bassi valori predittivi(9): 17-29 % per tutti i pazienti e solo 29-75% per quelli con diagnosi definitiva di vasculite. Questo studio conferma inoltre le precedenti osservazioni che questi criteri di classificazione funzionano male quando utilizzati come criteri di diagnosi clinica (10). Per fare un esempio pratico un paziente di sesso maschile e di giovane eta (20 anni) che presenta porpora, vasculite leucocitoclastica, mialgie, mononeurite multipla e nefrite potrebbe soddisfare contemporaneamente i criteri diagnostici per almeno tre forme di vasculite dei piccoli vasi: vasculite da ipersensibilita, porpora di Henoch-Schönlein e poliarterite nodosa. Questo sistema tra l'altro non prevede una entita clinica definita poliangiite microscopica. Per tale motivo molti casi di poliangiite microscopica potrebbero essere inserite erroneamente in altri gruppi nosografici come quello delle vasculiti da ipersensibilita o la porpora di Henoch-Schönlein. Questo errore potrebbe avere una importanza cruciale in quanto la poliangiite microscopica, come tutte le vasculiti ANCA-associate ha una prognosi severa e richiede spesso un trattamento aggressivo, ben diverso dalle vasculiti di ipersensibilita e dalla porpora di Henoch-Schönlein. Ai fini di una diagnosi corretta e quindi importante la valutazione funzionale e/o anatomica di diversi organi ed apparati. Nel 1994 La Consensus Conference di Chapel Hill ha proposto nomi e definizioni per categorie selezionate di vasculite, senza suggerire comunque alcun criterio diagnostico.

Immunopatogenesi della vasculiti dei piccoli vasi

La maggior parte delle sindromi vasculitiche sono mediate da meccanismi immunopatogenetici. Tali meccanismi sono stati classificati nei 4 tipi di reazioni di ipersensibilita descritti da Gell e Coombs (11) e recentemente rivisti (12). Studi clinico-patologici e di immunoistochimica hanno definito i termini di angiite allergica (tipo I), angiite anticorpo-mediata (tipo II) che include il gruppo delle vasculiti associate agli ANCA (tipo II), vasculite da immunocomplessi (tipo III) e vasculite mediata da razioni di ipersensibilita ritardata (tipo IV). (tab.2). Eosinofilia ed elevati livelli di IgE nel sangue e nei tessuti sono presenti nella angiite allergica granulomatosa (sindrome di Churg Strauss) (13); nelle vasculiti ANCA-associate non si evidenziano o sono piuttosto scarsi gli immunodepositi per tale motivo vengono anche definite vasculiti pauciimmuni (14). Al contrario gli immunodepositi  in situ sono la caratteristica preminente delle vasculiti da immunocomplessi (tipo III), associate di solito a bassi livelli di complemento. Le arteriti di tipo granulomatoso sono invece caratterizzate da un infiltrato infiammatorio indotto da cellule Th1.

Vasculiti ANCA-associate

La consensus conference del 1994 ha tentato di ridefinire la nomenclatura delle principali sindromi vasculitiche  al fine di facilitarne la definizione a livello internazionale (16) (tab. 3). Tre sindromi vasculitiche, la granulomatosi di Wegener, la sindrome di Churg-Strauss e la poliangiite microscopica (chiaramente distinta dalla poliartrite nodosa) vennero definite "ANCA-associate". Tale associazione con gli autoanticorpi rivolti contro componenti del citoplasma dei neutrofili (ANCA) era stata precedentemente valutata da diversi studi multicentrici. Le vasculiti ANCA-associate sono caratterizzate da lesioni necrotiche localizzate a livello della parete delle arterie, arteriole, capillari o venule, con conseguente reazione infiammatoria che assume sovente un aspetto granulomatoso. La granulomatosi di Wegener e differenziata dalle altre due dalla presenza di flogosi granulomatosa necrotizzante in assenza di asma; la sindrome di Churg-Strauss e differenziata dalla presenza di asma, eosinofilia, e flogosi granulomatosa necrotizzante; e la poliangiite microscopica dalla assenza di flogosi granulomatosa e asma. Una rapida diagnosi di vasculite ANCA-associata e di cruciale importanza in quanto tali vasculiti sono associate a vari danni d'organo e/o apparati (rene, polmone, sistema nervoso periferico etc.) con prognosi particolarmente severa.  

Meccanismi patogenetici degli ANCA. I meccanismi attraverso cui gli ANCA possono essere coinvolti nel processo vasculitico sono differenti e molteplici. Questi includono: 1) l'interazione con cellule effettrici (es. i polimorfonucleati, i monociti e le cellule endoteliali) e l'interferenza con la funzione fisiologica degli antigeni bersaglio (es. PR-3). (fig. 2). In vitro gli ANCA possono attivare i polimorfonucleati precedentemente stimolati dal TNF-a ("primed") ed indurne il rilascio di radicali dell'ossigeno e di enzimi lisosomiali (17) interagendo con i loro bersagli (PR-3 e MPO) (18). Un altro possibile meccanismo patogenetico e dato dalla stessa capacita degli ANCA di legare la PR3, riducendo anche se in maniera non completa, la sua attivita e nello stesso tempo impedendo la formazione di complessi con la a1-antitripsina (a1-AT) (19, 20). Recentemente sono stati chiariti, seppur in parte, i meccanismi biomolecolari che inducono l'attivazione dei neutrofili mediata dagli ANCA: fosforilazione tirosinica e di proteine bersaglio coinvolte in precisi sistemi di traduzione intracellulare come la proteina C kinasi bII (PKCbII) (21); l'attivazioine di kinasi serino-treoniniche come p38 MAPK (Mitogen Associated Protein Kinase) e p42/p44 ERK (22) e la stimolazione delle proteine G di membrana (23, 24) e della PI-3K (Phosphatidylinositol 3-kinase ) (25). Tuttavia il ruolo patogenetico in vivo di questi autoanticorpi e stato mostrato solo recentemente dal gruppo di Xiao et al. (26). Questi autori hanno immunizzato con MPO murina topi knockout per la MPO e con BSA topi knockout per la BSA  ed hanno trasferito gli splenociti di questi animali in topi knockout per il gene rag2 (Rag2 -/-) incapaci di produrre una risposta immune adattativa. Tutti i topi Rag2 -/- hanno prodotto anticorpi anti-MPO entro 3 giorni dall'inoculazione degli splenociti anti-MPO; questi animali inoltre produttori di anti-MPO hanno sviluppato una glomerulonefrite necrotizzante a semilune del tutto sovrapponibile a quella della vasculiti ANCA-associate. Per testare l'ipotesi che erano solamente gli ANCA responsabili del danno glomerulare gli autori hanno purificato anticorpi anti-MPO o anti-BSA dai topi in esame e li hanno iniettati in animali rag2-/- o non mutanti; solo gli animali che avevano ricevuto gli ANCA (anti-MPO) svilupparono una glomerulonefrite necrotizzante a semilune.  Modelli analoghi hanno mostrato l'azione di induzione della glomerulonefrite (27) ma anche di vasculite polmonare (28) degli anticorpi anti-MPO. 

Vasculite crioglobulinemica

Le crioglobuline sono immunoglobuline monoclonali o policlonali precipitabili con il freddo, che possono comparire in assenza di alcuna patologia identificabile ("crioglobulinemia essenziale") oppure in associazione con un definito spettro di disordini ("crioglobulinemia secondaria"). In relazione alla clonalita ed all'isotipo immunoglobulinico valutati all'immunoelettroforesi o all'immunofissazione del crioprecipitato si possono distinguere 3 sottotipi di crioglobuline (29): 1) crioglobulinemia monoclonale (tipo I) rappresentata solo da Ig monoclonali; 2) crioglobulinemia mista costituita da IgG monoclonali e policlonali (tipo II); 3) crioglobulinemia mista costituita da Ig policlonali con attivita di fattore reumatoide (Tipo III). E' possibile ottenere una piu precisa caratterizzazione delle crioglobuline attraverso l'elettroforesi bidimensionale in gel di poliacrilammide o tramite immunoblotting. Entrambi i metodi possono identificare piu precisamente componenti monoclonali (tab. 4) (30, 31).

Le vasculiti crioglobulinemiche sono vasculiti da immunocomplessi che coinvolgono preferenzialmente i piccoli vasi (16). Meno frequentemente possono essere coinvolti vasi di piu ampio calibro (32, 33). Le crioglobulinemie di tipo misto (tipo II e III) possono essere classificate come essenziale e secondaria in assenza o presenza di ben definita condizione infettiva, neoplastica o immunologia (34-36). La cosiddetta Crioglobulinemia mista essenziale e stata definita per la prima volta come entita nosografia nel 1966 (37), caratterizzata da una tipica triade clinica: porpora, ipostenia, artralgia e dal coinvolgimento multisistemico (epatite cronica, glomerulonefrite membrano-proliferativa, neuropatia periferica, ulcere cutanee e meno frequentemente neoplasie ematologiche ed epatiche (35-38). Nella pratica clinica i principali parametri diagnostici delle vasculiti crioglobulinemiche sono la presenza di crioglobuline miste con attivita FR, bassi livelli di C4 (da consumo), la presenza di porpora ortostatica e di vasculite leucocitoclastica dei piccoli vasi secondaria alla deposizione di immunocomplessi (35-38). Le caratteristiche diagnostiche potrebbero anche includere la presenza di coinvolgimento d'organo multiplo (nervi periferici, rene e/o fegato) e la possibile espansione B-cellulare di tipo clonale (35-38). Sebbene il riscontro di crioglobuline e la loro caratterizzazione siano necessarie per una corretta classificazione e diagnosi, la quantita di crioglobuline generalmente non si correla con la severita della vasculite o con la prognosi della stessa (39). Il ruolo prevalente dell'infezione da HCV nella vasculite crioglobulinemica e stato definitivamente stabilito durante l'ultima decade in base a studi epidemiologici, patologici,  sierologici (40-43) e di biologia molecolare (44, 45). Il virus HCV oltre che epatotropo presenta una attivita linfocitotropica e cio potrebbe essere correlato alla costellazione di disordini immunomediati che sono associati con l'infezione cronica sostenuta da questo virus (44, 46). Le criglobulinemie miste (CM) di tipo II e tipo III associate con l'infezione da virus C potrebbero rappresentare due differenti fasi dello stesso disordine: le CM di tipo III potrebbero evolvere in forme di tipo II (linfoproliferative benigne) che in qualche individuo possono evolvere dopo un lungo periodo in un franco linfoma non Hodgkin (43). Crioglobuline miste circolanti sono presenti in circa il 50% dei soggetti infettati con il virus C mentre una franca vasculite si estrinseca solo in una minoranza di essi (5%) (47, 48). Il coinvolgimento di un particolare genotipo virale unito ad atri fattori ambientali e/o dell'ospite potrebbero condizionare la patogenesi della vasculite crioglobulinemica (49, 50). L'HCV di per se potrebbe non essere sufficiente ad indurre la trasformazione neoplastica, piuttosto potrebbe esercitare uno stimolo cronico per il sistema immune tale da facilitare l'espansione clonale dei B linfociti (38, 43). E' possibile comunque ipotizzare l'esistenza di meccanismi biomolecolari piu specifici: 1) l'attivazione B cellulare sostenuta dalla proteina virale HCV-E2 tramite l'interazione col recettore CD81 (51); 2)  la  traslocazione di particolari proto-oncogeni come Bcl-2 (52-54); 3) la modulazione di citochine come il TNF-a o di sistemi di traduzione delle citochine (JAK/STAT) da parte di proteine virali (55, 56) (fig. 4)

Terapia delle vasculiti

Vasculiti cutanee. Le vasculiti cutanee sono il risultato del coinvolgimento immunoflogistico dei vasi di medio e piccolo calibro che irrorano la cute. Una parte di queste forme sono in realta disordini sistemici con coinvolgimento di altri organi ed apparati (57, 58). La maggior parte delle vasculiti cutanee si risolvono spontaneamente; in tali circostanze non occorre alcuna terapia farmacologia (59, 60). In quei pazienti nei quali la malattia cutanea persiste e si evolve o nei soggetti in cui vengono coinvolti altri organi e/o apparati occorre un trattamento appropriato che consiste spesso nell'uso dei corticosteroidi a medio o alto dosaggio.

ANCA-associate. Nella gestione terapeutica dei pazienti con vasculiti ANCA-associate occorre distinguere una fase di induzione, una fase di mantenimento ed il trattamento delle recidive e delle forme refrattarie. Nella fase di induzione la maggior parte dei clinici utilizza una combinazione di corticosteroidi e ciclofosfamide per via orale; non appena ottenuta la remissione possono essere impiegati regimi farmacologici meno tossici. L'uso di una terapia cosi aggressiva e giustificata dal fatto che i pazienti con vasculiti ANCA-associate presentano, se non trattati, una prognosi sfavorevole con mortalita di circa il 90% entro 2 anni dalla diagnosi (62). Uno dei piu grandi studi prospettici randomizzati condotto su 158 pazienti con granulomatosi di Wegener ha mostrato che l'associazione della ciclofosfamide (CP) con lo steroide induceva remissione completa nel 75% dei casi  e miglioramento clinico nel 90% (62). Il tempo mediano di remissione era di 12 mesi; solo occasionalmente alcuni pazienti richiedevano un tempo superiore. Il dosaggio della ciclofosfamide, nei vari studi, e di 1.5-2 mg/Kg/die mentre quella dello steroide e di 1 mg/Kg/die (prednisone o steroide equivalente). L'uso dei corticosteroidi a dosaggio pieno e giustificato dalla loro pronta azione antinfiammatoria in una fase precoce (primi 7-14 giorni) prima che inizi l'azione della CP. Non appena ottenuti dei risultati e possibile ridurre progressivamente il dosaggio dello steroide (es. di 5-10 mg/Kg la settimana, secondo differenti schemi). Per i pazienti con forme particolarmente aggressive e possibile utilizzare protocolli potenziati con dosaggi di ciclofosfamide piu elevati (3-4 mg/Kg/die) associati con steroide in bolo (metilprednisolone 250-1000 mg al giorno per i primi 3 giorni). Per ridurre la dose cumulativa di CP e stata valutata inoltre la possibilita di utilizzare questo farmaco in boli venosi ogni 3-4 settimane (0.75 g/m2) con risultati contrastanti (63-66). L'uso dello steroide da solo va invece scoraggiato in quanto largamente inefficace (63, 67). Dei 57 pazienti valutati al NIH (National Institute of Health), inizialmente trattati solo col prednisone, nessuno di quelli trattati con coinvolgimento renale mostrava alcun miglioramento e 55/57 (96%) richiederva l'aggiunta di un immunosoppressore 67). L'associazione della CP con il prednisone ai dosaggi descritti viene mantenuta fino al raggiungimento della remissione. In un recente trial il 77% dei pazienti trattati con tale associazione aveva una remissione entro 3 mesi ed il 16% tra 3 e 6 mesi (68). Sebbene nella terapia di induzione sia ipotizzabile l'uso di altri immunosoppressori (es. methotrexate e ciclosporina etc..) nessuno di questi ha mostrato una efficacia superiore alla ciclofosfamide. Un regime basato sul methotrexate (MTX) in associazione con lo steroide (prednisone 1 mg/Kg/die) rappresenta una opzione valida in pazienti con malattia attiva ma senza pericolo di vita e funzione renale normale o quasi, cosi come in soggetti con lieve interessamento d'organo oppure in pazienti che hanno mostrato particolare tossicita alla CP (insufficienza midollare, cistite emorragica etc..). Uno dei regimi utilizzati prevede un dosaggio di MTX pari a 0.3 mg/Kg/settimana (senza superare i 15 mg) per una settimana con incrementi di 2.5 mg settimana fino ad un dosaggio complessivo di 20-25 mg/settimana (69). Il ruolo della plasmaferesi nella terapia di induzione e previsto solo in alcune circostanze: 1) pazienti che alla presentazione sono dialisi-dipendenti (70); 2) pazienti con presenza di anticorpi anti-membrana basale glomerulare (GBM) (71) ed 3) pazienti con forme severe di emorragia polmonare (71). La resistenza alla ciclofosfamide e un evenienza piuttosto rara; in tale circostanza possono essere utilizzati 2 approcci fondamentali: 1) per i pazienti trattati con in boli venosi si puo passare alla formulazione orale; 2) in soggetti trattati con terapia orale si puo incrementare il dosaggio della CP a 3-4 mg/Kg/die se il conteggio dei globuli bianche e superiore ai 3000/mm3 e quello dei linfociti > 1500/mm3. Infine se il dosaggio risulta ancora insufficiente la scelta e piuttosto complessa e si puo fare riferimento a farmaci alternativi di nuova generazione (v. dopo). Mentre in passato la terapia di induzione con CP veniva mantenuta per circa un anno dopo la remissione (62, 64), piu recentemente si preferisce sostituire non appena possibile (ottenuta la remissione) la CP con altri immunosoppressori. Diversi studi confermano l'utilita nella terapia di mantenimento del methotrexate a basso dosaggio per via ev. (0.3mg/Kg/settimana) (69) oppure orale (72) con efficacia non dissimile a quella dei pazienti trattati per lungo tempo con CP. Risultati analoghi sono stati ottenuti con l'azatioprina (2 mg/Kg/die) (68, 73, 74). La terapia di mantenimento puo essere continuata per 12-24 mesi dopo aver ottenuto una remissione stabile (68). Particolare interesse sembra avere l'uso del micofenolato mofetil (2 g/die); un recente studio pilota condotto su 11 pazienti inizialmente trattati con CP (media 14 settimane) ha mostrato risultati confortanti (mantenimento della remissione nel 90% dei casi e ridotto numero di effetti collaterali) (81). Recentemente diversi trials hanno mostrato l'efficacia dell'uso della terapia anti-TNFalfa in vasculiti dei piccoli vasi refrattarie e/o resistenti alle terapie convenzionali (82, 83) oppure in associazione con i farmaci convenzionali (84).

Vasculite crioglobulinemica (VC). L'attivita, la severita e la prognosi delle vasculiti crioglobulinemiche variano ampiamente tra i vari pazienti (38). Solitamente la vasculite crioglobulinemica mostra un andamento clinico benigno; spesso e oligoasintomatica per lungo tempo essendo caratterizzata da astenia, artralgie ed attacchi periodici di porpora ortostatica. Comunque in alcuni pazienti la qualita di vita e particolarmente scadente specialmente in presenza di parestesie legate alla neuropatia periferica. In altri casi la vasculite crioglobulinemica potrebbe esordire con una o piu complicanze come la sindrome nefritica, la polineuropatia sensitivo-motoria, la vasculite diffusa, l'epatite cronica con o senza cirrosi e/o le complicanze neoplastiche (38). I corticosteroidi da soli o in associazione con immunosoppressori potrebbero rappresentare il primo intervento nei pazienti con VC essenziale. Nelle forme HCV-correlate e plausibile un tentativo di eradicazione del virus con l'associazione interferone/ribavirina (85-87), sebbene non raramente associata con importanti complicanze (88-93). In effetti recentemente e stato evidenziato che la terapia di combinazione interferone/ribavirina riduce gli infiltrati linfoidi midollari (94) ed induce la regressione della tralocazione t(14; 18) (95).  Le forme particolarmente severe ed associate a grave nefropatia e/o polineuropatia possono essere trattate con l'associazione ciclofosfamide + steroide. L'algoritmo mostrato in figura 7 mostra i diversi approcci terapeutici nei pazienti con diverse forme di VC. In alcune forme di CV associata ad HCV e stato recentemente utilizzato un anticorpo monoclonale chimerico (Rituximab) che lega il recettore CD20 espresso sulla superficie dei linfociti B (97, 98) bloccandone l'attivita. Cio comporta il blocco selettivo delle cellule B che si traduce in un miglioramento clinico-sierologico dei pazienti. Saranno comunque necessari ulteriori studi e trials clinici controllati per valutarne la sicurezza e l'efficacia a lungo termine.

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Tabella 1. Classificazione delle vasculiti

Vasculiti dei grossi vasi
  • Arterite a cellule giganti
  • Arterite di Takayasu
Vasculiti dei vasi di medio calibro
  • Poliarterite nodosa
  • Malattia di Kawasaki
  • Vasculiti primarie granulomatose del SNC
Vasculiti dei piccoli vasi
  • Vasculiti ANCA-associate
  • Poliangite microscopica
  • Granulomatosi di Wegener
  • Sindrome di Churg-Strauss
  • Vasculiti indotte da farmaci ed ANCA-associate
  • Vasculiti da immunocomplessi
  • Porpora di Henoch-Schönlein
  • Vasculite crioglobulinemica
  • Vasculite lupica
  • Vasculite reumatoide
  • Vasculite da sindrome di Sjögren 
  • Vasculite ipocomplementemica urticarioide
  • Malattia di Behçet
  • Sindrome di Goodpasture
  • Vasculite da malattia da siero
  • Vasculite da farmaci
  • Vasculite da immunocomplessi post-infettiva
  • Vasculiti paraneoplastiche
  • Vasculite indotta da malattia linfoproliferative
  • Vasculite indotta da malattie mieloproliferative
  • Vasculite associata a carcinoma
  • Vasculiti da malattie infiammatorie croniche dell'intestino
Per grossi vasi si intendono l'aorta e le sue dirette diramazioni nelle regioni principali del corpo (es. testa, collo, estremita); per vasi di medio calibro le principali arterie viscerali (renali, epatiche, coronarie, mesenteriche ecc.); per vasi di piccolo calibro le piccole arterie che si connettono direttamente con le arteriole. Occorre inoltre precisare che le vasculiti dei piccoli e dei grossi vasi possono interessare le arterie di medio calibro, ma le vasculiti dei grossi vasi e dei vasi di medio calibro non coinvolgono mai vasi piu piccoli delle arterie (arteriole e capillari). ANCA: Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies.
<

>Tabella 2. Fenomeni immunopatologici nelle vasculiti sistemiche primarie

Vasculite

Gell e Coombs

Aspetti ematologici

Immunoistochimica

Churg-Strauss

I

^^ IgE; ^^ Eo; ANCA ?

Éauci-immune? ^^ Eo

Wegener

II

PR3-ANCA;

Pauci-immune*

MPA

II

MPO-ANCA

Pauci-immune*

Kawasaki

II

AECA

?

PAN

III

HBV; HCV

Immunodepositi

Henoch-Schonlein

III

^ IgA

Immunodepositi IgA

Crioglobulinemica

III

HCV; ·C';^ criocrito

Immunodepositi IgG/FRm

Arterite di Horton

IV

·CD3+/CD8+; ^CD68+

^CD3+/CD8+; ^CD68+

Tipo I: ipersensibilita immediata; tipo II; ipersensibilita anticorpo-dipendente; tipo III: ipersensibilita mediata dagli immunocomplessi; tipo IV: ipersensibilita di tipo ritardato mediata dalle cellule T

ANCA: Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies; AECA: Anti-endothelial cell antibodies.

Pauci-immune: con pochi depositi di immunocomplessi nei tessuti; mFR:fattore reumatoide monoclonale; ; ·C': bassi livelli di complemento.

Modificato da (15)

Tabella 3. Caratteristiche delle vasculiti ANCA-associate

Vasculite Caratteristiche
Wegener Flogosi granulomatosa coinvolgente il tratto respiratorio e vasculite necrotizzante coinvolgente  vasi di piccolo e medio calibro (capillari venule, arteriose ed arterie). Frequente la glomerulonefrite necrotizzante.
Churg-Strauss Flogosi granulomatosa ricca in eosinofili coinvolgente il tratto respiratorio, e vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo e medio calibro; frequente eosinofili ed asma o reazioni di tipo atopico
Poliangiite microscopica Vasculite necrotizzante pauci-immune dei vasi di piccolo calibro. Puo essere presente arterite necrotizzante dei vasi di piccolo  e medio calibro; frequente la glomerulonefrite e la capillarita polmonare necrotizzante.

Tabella 4. Classificazione delle crioglobulinemie

  Tipo I Tipo II Tipo III
Componenti Crioglobuline monoclonali (IgG, IgA, IgM etc.) Criglobuline miste con componente monoclonale (di solito IgM) e componente policlonale (solitamente IgG) Crioglobuline miste e policlonali (una o piu componenti)
Associata a Malattie linfo- e mieloproliferative Malattie linfoproliferative, autoimmuni, infezioni batteriche e virali Malattie linfoproliferative, autoimmuni, infezioni batteriche e virali

Tabella 5. Caratteristiche delle vasculiti dei piccoli vasi

Vasculite

Criteri di Classificazione

ACR 1990

Manifestazioni cliniche

Coinvolgimento d'organo/apparato (%)

Wegener

Flogosi granulomatosa e necrotizzante vie aeree superiori

Infiltrati polmonari

Alterazioni del sedimento urinario

Aspetti istopatologici caratteristici (granulomi) 1

Sintomi costituzionali; rinite emorragica, sinusite, otite granulomatosa; tosse, emottisi, pleurite;GNRP a semilune

Vie aeree superiori, seni paranasali, orecchio (90%) polmoni (90%), rene (80%); muscolo-scheletrico (60%) SNP (50%); gastroenterico (50%); cute (40%)

Churg-Strauss

Asma

Eosinofilia

Neuropatia o polineuropatia

Infiltrati polmonari fugaci

Alterazioni dei seni paranasali

Aspetti istopastologici caratteristici 2

Sintomi costituzionali; asma, rinite allergica, sinusite, tosse, emottisi, neuropatia periferica; meno frequentemente GNRP a semilune

Polmoni (70%); SNP (70%); cute (60%); vie aeree superiori (50%); muscolo-scheletrico (50%); gastroenterico (50%); rene (45%)

MPA

-

Stintomi costituzionali; GNRP a semilune; tosse, emoftoe, emottisi, dolore addominale, infarto intestinale ed emorragie

Rene (90%); muscolo-scheletrico (60%); polmone (50%); gastroenterico (50%); cute (40%); vie aeree superiori (35%); SNP (30%)

Henoch-Schönlein

Porpora palpabile

Eta < 20 anni

Angina abdominis

Alterazioni istopatologiche caratteristiche 3

Sintomi costituzionali; porpora palpabile; dolore addominale; sanguinamento gastroenterico; artralgie migranti; nefropatia da IgA

Cute (90%); muscolo-scheletrico (75%); gastroenterico (60%); rene (50%); SNP (10%); polmone (< 5%); vie aeree superiori (< 5%)

Crioglobulinemica

-

Sintomi costituzionali; porpora; artralgie, neuropatia periferica, nefropatia (sindrome nefrosica o nefritica)

Cute (90%); muscolo-scheletrico (70%);rene (55%); SNP (40%); gastroenterico (30%); polmoni (< 5%); vie aeree superiori (< 5%)

Cutanea

Eta > 16 anni

Porpora palpabile

Rash maculo-papulare

Associazione con farmaci

Alterazion i istopatologiche caratteristiche 3

Sintomi costituzionali; Porpora palpabile, papule, noduli, vescicole, bolle ulcere, o lesioni di tipo orticarioide;

Cute (100%)

1Flogosi granulomatosa coinvolgente il tratto respiratorio e vasculite necrotizzante coinvolgentevasi di piccolo e medio calibro (capillari venule, arteriose ed arterie.

2 Flogosi granulomatosa ricca in eosinofili coinvolgente il tratto respiratorio, e vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo e medio calibro

3Infiltrazione granulocitaria a livello della parete delle arteriose e delle venule

GNRP: glomerulonefrite rapidamente progressiva

Rif. 36, 74-80

Tabella 6. Trattamento delle vasculiti ANCA-associate

Terapia di induzione Gravita clinica Farmaco Posologia
Trimethoprim/SMT 1 Fase iniziale T/S 960 mg X2 /die P.O.
Methotrexate E.V. Moderato MTX 0,3 mg/Kg/sett. E.V.
Methotrexate I.M. Moderato MTX 15 mg/sett I.M.
Ciclofosfamide standard 2 Attiva/severa CP  2 mg/Kg/die P.O.
Ciclofosfamide intensificato3 Molto severa CP 3-4 mg/kg/die P.O.
Ciclofosfamide in bolo e.v. Moderata CP 15-20 mg/Kg ogni 3 settimane E.V.
Plasmaferesi 4 Molto severa Plasmaferesi 40-60ml/kg
Terapia di mantenimento      
Trimethprim/SMS Remissione completa T/S 960 mg X2 /die P.O.
Methotrexate Remissione parziale MTX 0,3 mg/Kg/sett. E.V oppure 15-20 mg/sett I.M.
Azatioprina Remissione parziale AZA 2 mg/Kg/die P.O.
Ciclosporina Remissione parziale CsA 3-5 mg/kg/die P.O.
Micofenolato mofetil Remissione parziale MFM 2 g/die P.O.
Terapia alternative/forme resistenti      
Infliximab Resistente/refrattaria Infliximab 5 mg/kg ogni 8 settimane
Etanercept Resistente/refrattaria Etanercept 25 mg 2 volte la settimana S.C.
Anti-T linfociti Resistente/refrattaria Anti-CD4 -
Anti-B linfociti Resistente/refrattaria Anti-CD20 375 mg/m2/settimana 5
Etoposide Resistente/refrattaria Etopsoside 50-100 mg/die o 400 mg/sett. P.O. 6150 mg a giorni alterni per 5 giorni 7
15-Deossispergualina Resistente/refrattaria - -
IVIG Resistente/refrattaria IVIG 0.4-0.5 g/kg/die per 4-5 giorni
Terapia radiante Resistente/refrattaria - 20-26 Gy 8
1 Solo nelle forme limitate di Wegener; 2 La dose deve essere adattata alla funzione renale ed al conteggio leucocitario (bianchi > 4000/mm3); combinata con prednisone (1-2-mg/kg/die  P.O.)3 La dose deve essere adattata al conteggio dei leucociti (3000-4000/mm3); combinata con prednisone (1-2-mg/kg/die  P.O.)4 In casi dialisi-dipendente all'esordio ed in presenza di anticorpi anti-MBG5 Terapia per 4 settimane6 ogni 3-4 settimane7 ogni 4 settimane (dose totale mensile di 750 mg)8 Frazioni giornaliere di 2 Gy, 5 giorni per mese

Legenda alle figure

Figura 1 Classificazione delle vasculiti in relazione al tipo di risposta immunopatologica. Tipo I: ipersensibilita immediata; tipo II: anticorpo-dipendente; tipo III: dipendente dagli immunocomplessi; tipo IV: ipersensibilita ritardata.  Ag: antigene; ECP: proteina cationica degli eosinofili; HLE: elastasi leucocitaria; PR-3: proteinasi-3; LTR: leucotrieni; O2: radicali dell'ossigeno.

Figura 2  Caratteristiche delle vasculiti ANCA-associate

Figura 3 Meccanismi patogenetici degli ANCA. Gli ANCA sono diretti contro enzimi localizzati nei granuli citoplasmatici dei neutrofili e nei lisosomi dei monociti. Nella granulomatosi di Wegener la specificita degli ANCA e di solito anti-proteinasi-3 (PR3) e meno spesso anti-mieloperossidasi (MPO), mente nella poliangiite microscopica e vero il contrario. Una ipotetica sequenza patogenetica degli ANCA prevede una interazione tra cellule endoteliali attivate, polimorfonucleati (PMN) e monociti attratti da chemiochine e legati a molecole di adesione (CAM). Quando attivati dagli stimoli infiammatori i PMN ed i monociti esprimono PR3 e MPO sulla loro superficie; gli ANCA possono legare queste molecole ed attivare ulteriormente i PMN con il risultato della loro degranulazione. Quando in prossimita con le cellule endoteliali, cio comporta un'azione citotossica sull'endotelio medita da enzimi proteolitici (es. elastasi; HLE) e radicali dell'ossigeno (O 2-). In aggiunta la PR3 potrebbe avere un effetto citotossico e/o pro-apoptotico direttamente sulle cellule endoteliali (forse legando uno specifico recettore).

Figura 4 -Crioglobulinemia (CM) di tipo III caratterizzata da immunoglobuline policlonali con proprieta di fattore reumatoide (FR). CM-II-III caratterizzata da una composizione eterogenea di IgM oligoclonali oppure da un complesso di IgM poli/monoclonali. MC di tipo II caratterizzata dalla presenza di componente monoclonale frequentemente associata ad un disordine linfoproliferativo di significato incerto (MDLUS); quest'ultima condizione puo essere complicata da un linfoma non Hodgkin a cellule B. La proteina E2 del rivestimento del virus HCV puo legare il recettore cellulare CD81 inducendo attivazione cronica dei linfociti B; cio puo favorire ulteriori mutazioni tra cui la trascocazione t(14; 18) del gene bcl-2 codificante per una proteina anti-apoptotica o di veri e propri proto-oncogeni (es. c-myc etc.).

Figura 5  Algoritmo diagnostico delle vasculiti cutanee. Da Gonzalez-Gay MA et al. (61) modificato

Figura 6 Algoritmo diagnostico delle vasculiti leucocitoclastiche. Da Gonzalez-Gay MA et al. (61) modificato

Figura 7 Algoritmo terapeutico delle vasculiti crioglobulinemiche. CCS: corticosteroidi; Peg: polietilenglycole; IFN: interferone; Riba: ribavirina; GN: glomerulonefrite; CP: ciclofoafmide; Ags: antigeni. Da Ferri C et al. (96) modificato.

Figura 8 Porpora palpabile